[發(fā)明專利]一類2-苯基-4-苯乙烯基吡啶類LSD1抑制劑、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710750072.1
• 申請(qǐng)日: 2017-08-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107474011B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段迎超;關(guān)圓圓;劉兆敏;翟曉雨;秦文平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D213/48
• 分類號(hào): C07D213/48;C07D213/30;C07D213/57;C07D213/38;C07D213/58;A61K31/4418;A61P35/00;A61P31/12;A61P31/18
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新

本發(fā)明公開(kāi)了一類具有2?苯基?4?苯乙烯基吡啶結(jié)構(gòu)的LSD1抑制劑、其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的化合物具有如下通式：體外LSD1酶抑制活性和抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)證明，該類化合物通過(guò)抑制LSD1的活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，可作為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)化合物，應(yīng)用于抗腫瘤藥物制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及一類具有2-苯基-4-苯乙烯基吡啶結(jié)構(gòu)的LSD1抑制劑、其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(Lysine specific histone demethylase 1，LSD1)是第一個(gè)被報(bào)道的組蛋白去甲基化酶。LSD1屬于黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴的胺氧化酶超家族，LSD1可以特異性的去除組蛋白賴氨酸H3K4 和H3K9的單、雙甲基。LSD1還可以作用于非組蛋白底物，比如LSD1可以去除抑癌蛋白p53K370位點(diǎn)的甲基，抑制p53靶基因的表達(dá)；LSD1還可以使 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT1)去甲基化，從而維持DNA的整體甲基化水平。LSD1與腫瘤、病毒性感染、代謝性疾病、炎癥等多種疾病的發(fā)生均有緊密的關(guān)系，其中與腫瘤的發(fā)生發(fā)展尤為密切。

LSD1在乳腺癌、膀胱癌、急性粒細(xì)胞白血病、食管癌、胃癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、卵巢癌等多種腫瘤中的表達(dá)量顯著升高，與這些腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲等過(guò)程呈正相關(guān)。用RNA干擾技術(shù)降低LSD1的表達(dá)量或者用小分子抑制劑抑制LSD1的活性能夠降低相關(guān)致癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。因此，LSD1已經(jīng)成為目前腫瘤表觀遺傳學(xué)治療的熱點(diǎn)靶標(biāo)之一，吸引了西班牙Oryzon、葛蘭素史克和日本武田制藥等眾多國(guó)際醫(yī)藥公司的關(guān)注。目前已有多個(gè)LSD1小分子抑制劑被報(bào)道，西班牙Oryzon公司報(bào)道的苯環(huán)丙胺類 LSD1抑制劑目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，用于治療白血病。

因此，發(fā)現(xiàn)新型、高活性的LSD1小分子抑制劑，對(duì)于研究LSD1的生物學(xué)功能、研發(fā)多種疾病尤其是腫瘤的治療藥物具有十分重要意義。為了發(fā)現(xiàn)新型的LSD1小分子抑制劑，本發(fā)明合成了一類2-苯基-4-苯乙烯基吡啶化合物，該類化合物具有顯著的LSD1抑制活性和體外抗腫瘤活性，目前尚未見(jiàn)有該類化合物的合成、LSD1抑制活性及抗腫瘤活性的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

由上述可知，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一類2-苯基-4-苯乙烯基吡啶類化合物，為新藥物篩選提供可能。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供此類2-苯基-4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法及其作為組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)抑制劑的應(yīng)用。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供所述化合物以LSD1為靶點(diǎn)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所涉及的2-苯基-4-苯乙烯基吡啶類化合物的結(jié)構(gòu)通式為：

通式I中，R₁為單取代或多取代，取代基指：NH₂、中的任意一個(gè)； R₂為H、OH、CN、F、Cl、Br、I中的任意一個(gè)；R₃為H、OH、CN、F、Cl、 Br、I中的任意一個(gè)。

優(yōu)選：通式I中，R₁為單取代，取代基指：NH₂、中的任意一個(gè)； R₂為H、F、Cl、Br、I中的任意一個(gè)；R₃為H、F、Cl、Br、I中的任意一個(gè)。

更優(yōu)選地，R₁、R₂、R₃代表的取代基和取代位置如下表所示：

為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明化合物的合成反應(yīng)流程如下式所示：

通式I化合物的合成路線：