[發(fā)明專利]一種利伐沙班片劑及其制備方法

有效

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• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN109419778B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設計）人: 彭淑娟;翟允耀;李莉;江竹蓮;尹娣;孫艷清
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/5377;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/20;A61P7/02;A61P9/10
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本發(fā)明公開了一種通過直接壓片制備利伐沙班片劑的方法。將利伐沙班原料藥與黏合劑和表面活性劑一起氣流粉碎，使得粉碎過程中混合物不易粘附在粉碎腔內，從而顯著降低了原料藥的損失率。此外，通過直接壓片法制備利伐沙班片劑，工藝適應性強，重現(xiàn)性好，同時工藝過程中避免了加熱和水分的影響，提高了藥品的穩(wěn)定性。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種利伐沙班片劑及其制備方法，具體涉及一種通過直接壓片制備利伐沙班片劑的方法。

背景技術

利伐沙班是一種高選擇性Xa因子抑制劑，為口服抗凝血藥物，可用于預防髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術后患者深靜脈血栓(DVT)和肺血栓(PE)的形成，還可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復發(fā)的風險等。該藥由拜耳制藥和強生旗下子公司Ortho-McNeil制藥共同研制開發(fā)，已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市。

利伐沙班(Rivaroxaban)的化學名稱為：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其結構式為：

利伐沙班屬于生物藥劑系統(tǒng)分類第II類，即低溶解、高滲透型藥物，其在水中的溶解度為5-7μg/mL。藥物在體內的生物利用度受藥物的溶解度影響很大，因此在利伐沙班片劑的制備中，通常將利伐沙班原料藥進行微粉化，使其平均粒徑控制在5μm以下。常規(guī)的微粉化方法有機械法和噴霧干燥法，其中最常用的機械法是球磨粉碎和氣流粉碎，如WO2011042156公開利伐沙班的微粉化采用氣流粉碎法；而噴霧干燥法需要高熱量的消耗，增加生產成本，并且難以將平均粒徑控制到5μm以下。

為了克服利伐沙班難溶性問題，提高口服生物利用度，現(xiàn)有技術公開了多種利伐沙班片劑的制備方法，例如：

(1)中國專利200480035106.X公開的利伐沙班片劑制備工藝為：(a)將利伐沙班原料藥微粉化；(b)與黏合劑、表面活性劑通過濕法造粒制備含有親水形式的利伐沙班顆粒；(c)添加其他輔料，壓片、包衣制成。

(2)中國專利201310504757.X公開的利伐沙班片劑制備工藝為：(a)將輔料通過濕法制粒得到不含活性成分的空白顆粒；(b)將微粉化的利伐沙班與空白顆粒及其他輔料混勻；(c)壓片、包衣制成。

(3)中國專利201410113352.8公開的利伐沙班片劑制備工藝為：(a)將利伐沙班原料藥微粉化；(b)與親水性輔料、崩解劑、表面活性劑混勻制粒；(c)添加其他輔料，壓片、包衣制成。

上述利伐沙班片劑的制備工藝都采用濕法制粒，利伐沙班具有一定的吸濕性，采用濕法制粒會導致壓片出現(xiàn)片劑麻面、粘沖、松片、崩解不合格等現(xiàn)象，同時影響溶出度和穩(wěn)定性。而且，上述利伐沙班片劑的制備工藝都將利伐沙班原料藥單獨微粉化。由于利伐沙班具有一定的吸濕性，在單獨微粉化過程中其易粘附在粉碎腔內，導致原料藥損失率較高。粘附在粉碎腔內的原料藥難以刮除，不僅影響設備清潔，還顯著降低了生產效率，提高了生產成本。

為解決現(xiàn)有技術制備工藝復雜、原料藥損失較多等問題，本發(fā)明提供了一種新的、適宜工業(yè)化生產，并且能降低原料藥損失的利伐沙班片劑制備方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種利伐沙班片劑的制備方法，包括：

a)將利伐沙班、黏合劑和表面活性劑混合過篩，得到混合物1；

b)將混合物1進行氣流粉碎，然后與部分稀釋劑混合過篩，得到混合物2；

c)將混合物2、剩余稀釋劑和處方中其他輔料(除潤滑劑)混合過篩，得到混合物3；

d)將混合物3與潤滑劑混合均勻，粉末直接壓片。