[發明專利]一種烯酸氯內酯化的制備方法

有效

• 申請號: 201710717869.1
• 申請日: 2017-08-23
• 公開（公告）號: CN107353265B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 丁瑞;田紅玉;劉永國;孫寶國;藍麗媛;楊紹祥
• 申請（專利權）人: 北京工商大學
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及結構式如下所示的烯酸氯內酯化的制備方法：R＝H，Ph，C_mH_2m+1，m＝1?5該方法步驟：在?78℃先將二苯亞砜的二氯甲烷溶液滴加至草酰氯的二氯甲烷溶液中，再滴加原料烯酸，然后回至室溫反應，得到相應的氯內酯化產物，3?烯酸及4?烯酸得到γ?內酯產物，5?烯酸則得到δ?內酯產物，產率在50～90％。

本發明涉及一種烯酸氯內酯化的制備方法。

氯內酯化反應指的是烯酸類化合物在含氯素試劑的作用下，發生分子內關環得到氯內酯類化合物。在這個反應過程中，涉及反應的烯鍵一步即產生兩個新的碳雜(O-C-C-Cl)單鍵。對于同時產生兩個手性中心的烯酸底物，氯內酯化反應表現出立體專一性。該反應自發現以來就在有機合成化學中占據著重要的地位，廣泛應用于天然產物的全合成研究中，可以作為重要的醫藥中間體。

受合成方法的限制，對于氯內酯化反應的研究少于碘內酯化反應和溴內酯化反應，主要原因是氯內酯化反應用到的是氯氣，屬于劇毒，室溫條件下是氣體，不易操作。于是越來越多的研究在傳統方法上進行改進，尋找可替代氯氣的氯代試劑。目前主要的合成方法有以下三種：(1)烯酸在N-氯代丁二酰亞胺(NCS)及其類似物作用下的氯內酯化；(2)烯酸在氧化劑和金屬氯化物作用下的氯內酯化；(3)烯酸在氯胺T(Chloramine-T)作用下的氯內酯化。這些改進方法為氯內酯化反應提供了豐富的安全的可選擇途徑，但存在不同的缺陷：試劑價格昂貴，產率不高，區域選擇性不好。

本發明的目的是提供一種新的烯酸氯內酯化的制備方法。其特征是以烯酸(3-烯酸，4-烯酸，5-烯酸)為原料，以二氯甲烷為溶劑，在二苯亞砜/草酰氯組合試劑的作用下，得到相應的氯內酯化產物。本發明的制備方法具有試劑價廉易得、操作簡便、產率高、選擇性好的優點。反應式如下：

本發明涉及結構式如下所示的烯酸氯內酯化的制備方法：

其主要過程是：在-78℃先將二苯亞砜(1.5eq)的二氯甲烷溶液滴加至草酰氯(1.5eq)的二氯甲烷溶液中，再滴加原料烯酸，然后回室溫反應，得到相應的氯內酯化產物，3-烯酸及4-烯酸得到γ-內酯產物，5-烯酸則得到δ-內酯產物，產率在50～90％。

本發明方法中制備的烯酸氯內酯化產物的結構都通過核磁共振進行了確認。分析結果附在實施例后。

具體實施方式

(1)(4R^*，5S^*)-4-氯-5-苯基-二氫呋喃-2(3H)-酮的制備

氮氣保護，在裝有溫度計的100mL三口燒瓶中，加入草酰氯(7.5mmol，0.65mL，1.5eq)和無水二氯甲烷(10mL)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續攪拌10min，再滴加(E)-4-苯基-3-丁烯酸(5mmol，810mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續攪拌10min，然后回室溫反應2h。冰浴0℃下，加入30mL碳酸氫鈉水溶液(5％)，分液，取有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得到(4R^*，5S^*)-4-氯-5-苯基-二氫呋喃-2(3H)-酮860mg，產率為88％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43-7.32(m，5H)，5.54(d，J＝4.4Hz，1H)，4.42(ddd，J＝7.2，5.6，4.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝18.0，7.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝18.0，5.7Hz，1H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ172.85，135.86，129.33，129.10，125.30，87.53，57.82，38.16。