[發明專利]一種1/2水胞磷膽堿鈉化合物

在審

• 申請號: 201710706599.4
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN109160931A
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 王秀香
• 申請（專利權）人: 王秀香
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;A61K31/7068;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 劉冬梅;路永斌

本發明涉及一種1/2水胞磷膽堿鈉化合物及其制備方法，其中每摩爾胞磷膽堿鈉含1/2摩爾水。具體制法為：將胞磷膽堿鈉粗品、依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉加入純化水和丙酮混合溶液中，攪拌溶解。加入活性炭，攪拌吸附，過濾。用酸調節濾液pH，攪勻。向上述溶液中緩慢滴加異丙醇，靜置析晶，過濾，洗滌過濾物，干燥，得1/2水胞磷膽堿鈉化合物。本發明的1/2水胞磷膽堿鈉化合物流動性好，雜質含量低，引濕性低，溶解速度快，穩定性好，具有更廣闊地應用前景。

技術領域

本發明屬于化學工程醫藥結晶技術領域，涉及一種1/2水胞磷膽堿鈉化合物及其制法。

背景技術

胞磷膽堿鈉(Citicoline Sodium)是磷脂類磷脂酰膽堿的前體物質，為卵磷脂合成的必要輔酶。其分子式為C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂，分子量為510.31，CAS號為33818-15-4，結構式為：

目前制備胞磷膽堿鈉的方法有：(1)化學合成：利用CMP(5'-胞苷酸)和磷酸膽堿作為反應物，對-甲苯磺酰氯作為縮合劑，在N-二甲基甲酰胺存在下進行縮合制備，用717(Cl-)型陰離子交換柱和711(Cl-)型濃縮柱分離液酒精沉淀制備胞磷膽堿鈉，其缺點是難與縮合劑分離，產品不適合藥用；(2)酶促合成：抽提細胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸膽堿生物合成胞磷膽堿鈉，酶和細胞抽提液合成需要底物CTP，合成價格高；(3)游離細胞和酵母無細胞抽提液合成胞磷膽堿鈉，游離酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺點。因此，有必要尋找成本更低、操作工藝更簡單的胞磷膽堿鈉的制備方法。

目前，利用上述方法制備的胞磷膽堿鈉存在流動性差、雜質偏高、易吸濕、穩定性較差等問題。因為其對水分敏感，而且所述產品規格都涉及水含量，所以胞磷膽堿必須在特殊的條件下處理，包括低濕度環境，以提供并維持相對較低的水含量。

這些問題的存在，一方面導致產品質量較差且不穩定，臨床用藥不安全且無法與國外進口原料競爭，另一方面這種情況將造成人力、物力、財力的嚴重浪費。為解決上述問題，臨床醫學界迫切需要尋找一種更穩定、更安全、副作用更小的胞磷膽堿鈉化合物。

現有技術對胞磷膽堿鈉制備及結晶方法的大量研究，為其更安全有效的應用提供了保證。而在長期的生產和科研實踐中，本發明人對胞磷膽堿鈉進行了更為深入的研究，得到了一種胞磷膽堿鈉的新溶劑化物，每摩爾胞磷膽堿鈉化合物含1/2摩爾水。本發明的胞磷膽堿鈉化合物具有流動性好，雜質含量低，引濕性低，溶解速度快，穩定性好的特點，具有更廣泛地應用前景。

發明內容

本發明公開了胞磷膽堿鈉的一種新的溶劑化物，更具體的為1/2水胞磷膽堿鈉化合物，即每摩爾胞磷膽堿鈉化合物含1/2摩爾水，分子式為C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂·1/2H₂O，分子量為519.31，結構式如下：

本發明所述的1/2水胞磷膽堿鈉化合物，具體制備步驟如下：

向反應器中加入純化水和丙酮，攪勻。稱取胞磷膽堿鈉粗品、依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉依次加入反應器中，室溫下攪拌至溶解；向其中加入活性炭，攪拌吸附，過濾。用酸調節濾液pH，攪勻；向上述溶液中緩慢滴加異丙醇，待異丙醇滴加完畢，控溫，靜置析晶，過濾，用異丙醇洗滌過濾物，真空干燥，得1/2水胞磷膽堿鈉化合物。

優選地，上述制備方法中，所述各步反應攪拌速度為150～500r/min；優選250～300r/min。

優選地，上述制備方法中，所述純化水和丙酮的體積比為1：(1～5)；優選1：3。