[發明專利]一種膀胱輸尿管反流注射治療用填充劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710702758.3
• 申請日: 2017-08-16
• 公開（公告）號: CN107376032A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 汪長春;吳攀;龍霈華;徐虹;陳宏
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61L31/04
• 分類號: A61L31/04;A61L31/14;A61L31/18
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,陸尤

1.一種膀胱輸尿管反流注射治療用凝膠，其特征在于，是一種通過反相懸浮法制備的瓊脂糖微球與透明質酸交聯形成的凝膠，或者是一種通過反相懸浮法制備的帶有熒光基團的瓊脂糖微球與透明質酸交聯形成的凝膠。

2.一種膀胱輸尿管反流注射治療用凝膠的制備方法，其特征在于，具體步驟為：

（1）以瓊脂糖粉末和去離子水為原料配制成濃度為1-10%（w/w）瓊脂糖水溶液；

（2）利用反相懸浮法將步驟（1）的瓊脂糖水溶液制備成瓊脂糖微球；

（3）在步驟（2）制備的體系中加入交聯劑和堿，進行交聯反應，形成交聯瓊脂糖微球；

（4）將步驟（3）制備的體系通過多次分離洗滌，得到具有一定粒徑分布的交聯瓊脂糖微球；

（5）步驟（4）得到的交聯瓊脂糖微球與透明質酸配制成凝膠，作為注射用填充劑；或者將步驟（4）得到的交聯瓊脂糖微球接枝熒光分子，然后再與透明質酸配制成凝膠，作為注射用填充劑。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述反相懸浮法，是采用正辛烷為液相，使用Span-80作為乳化劑，在高速機械攪拌、50-85℃溫度下，加入瓊脂糖水溶液，經反應得到瓊脂糖微球。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述交聯反應在150-1000rpm的攪拌速度下進行，交聯反應溫度為35-80℃，反應時間為0.5-6h；所述交聯劑選自環氧氯丙烷、1,3-二溴-2-丙醇，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種，或者多種。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述分離洗滌用溶液為乙醇、20%乙醇-水溶液以及去離子水；分離采用離心分離，離心轉速1000-5000rpm, 1-10min，或者采用靜置分離，靜置時間0.5-5h；然后用65-190目分樣篩過濾洗滌，得到粒徑為80-250微米均勻分布的交聯瓊脂糖微球。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（5）中，交聯瓊脂糖微球直接與透明質酸配制成凝膠，其濃度為1-100 mg/ml，交聯瓊脂糖微球接枝熒光分子后再與透明質酸配制成的凝膠，其濃度為1-50 mg/ml。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述交聯瓊脂糖微球接枝熒光分子的流程為：取步驟（4）得到的產物按濕重計為1-5g放于二胺溶液中，磁力攪拌下35-50℃反應0.5-5h，二胺溶液是由0.1-2g二胺加入到50ml 0.1M 堿性溶液中配制而成；反應完成后撤去加熱，將反應得到的微球置于分樣篩上，用大量去離子水洗滌至濾液呈中性；將1-10 mg熒光素分散在100 ml去離子水中，超聲15 -30min使其溶解，加入按濕重計為0.1-2g表面接枝己二胺的瓊脂糖微球，室溫下磁力攪拌反應1-18 h；將反應過后得到的微球置于分樣篩上，用大量去離子水洗滌，直至洗滌液無色記得到接枝熒光基團的交聯瓊脂糖微球。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的二胺為乙二胺，丙二胺，丁二胺，戊二胺，己二胺中的一種。

9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的熒光素為異硫氰酸熒光素（異構體I）、吲哚菁綠、羅丹明中的一種。

10.一種如權利要求 1 所述的凝膠在制備膀胱輸尿管反流注射劑中的應用。