[發(fā)明專利]抗新生血管的化合物、其中間體及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710702483.3
• 申請日: 2014-04-09
• 公開（公告）號: CN107245071A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 侯睿;李根
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州慧柏瑞生物醫(yī)藥科技有限公司;中山大學中山眼科中心
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D471/04;C07D487/04;A61K31/506;A61K31/519;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 鄭霞

本申請是2014年04月09日提交的發(fā)明名稱為“抗新生血管的化合物、其中間體及其用途”的第201480000555.4號中國專利申請(國際申請?zhí)朠CT/CN2014/074977)的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新生血管抑制劑類和/或蛋白激酶抑制劑類化合物和所述化合物的用途。

背景技術(shù)

新生血管(angiogenesis)，是從已有血管發(fā)芽生成新血管的過程。這一過程與血管內(nèi)皮細胞遷移和增殖相關(guān)。新生血管與多種人類重大疾病有關(guān)，如惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)，眼部血管新生性疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等，這類疾病的共同特點都在于眼部新生血管的異常增生(金曉，等，抗VEGF藥物在眼科疾病中的應用及機制研究進展，中外醫(yī)療，2012年)。

其中，黃斑變性主要有干性和濕性兩種，濕性黃斑變性(AMD)的特點是，脈絡(luò)膜的新生血管進入視網(wǎng)膜下以及繼而發(fā)生的出血、滲出及水腫等病理變化。濕性黃斑變性將迅速喪失視力，較干性更為嚴重。目前，在濕性黃斑變性的治療方面已有較好的進展。早期的激光燒爍止血被血管內(nèi)皮因子拮抗劑所代替，但因后者效果不佳，很快被光動力療法所取代。光動力療法雖然提高了療效，但仍不理想。近年又出現(xiàn)了新的血管內(nèi)皮因子拮抗劑——雷珠單抗(Lucentis)，是一種人源性VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體，可減少新生血管生成。2006年，該藥物被美國FDA批準用于治療濕性黃斑變性，療效良好；同時，目前也發(fā)現(xiàn)該類抗VEGF藥物對糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼有治療作用。但由于雷珠單抗為抗體藥，價格極高，它還不能在全世界普及。因此，研究療效良好、價格低廉的小分子新生血管抑制劑藥物是當今國際制藥界激烈競爭的焦點。

蛋白激酶(protein kinases)又稱蛋白質(zhì)磷酸化酶(protein phosphakinase)，是一類催化蛋白質(zhì)磷酸化反應的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)分子的氨基酸殘基上，例如某些絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的羥基上，從而改變蛋白質(zhì)、酶的構(gòu)象和活性。蛋白質(zhì)的磷酸化是多種信號傳導途徑的重要環(huán)節(jié)，細胞內(nèi)大部分重要的生命活過程都離不開蛋白質(zhì)磷酸化。

蛋白激酶分為5類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白組氨酸激酶、蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。蛋白激酶在細胞過程的調(diào)節(jié)和維持中起到了重要作用，在許多疾病狀態(tài)中都觀察到了激酶活性異常，所述疾病狀態(tài)包括：惡性腫瘤，免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、關(guān)節(jié)炎和其它免疫紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病如老年性癡呆癥、阿默海茨癥(AD)等，現(xiàn)已發(fā)與超過400種人類疾病與蛋白激酶相關(guān)。

其中，VEGFR(血管內(nèi)皮細胞生長因子受體)家族成員為受體酪氨酸激酶，如VEGFR1、VEGFR2等，該類受體在惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移中以及血管增生性疾病(如黃斑變性、腫瘤)等疾病的發(fā)展過程中有重要影響。

PDGFR(血小板衍生生長因子受體)家族成員為受體酪氨酸激酶，如PDGFRα和PDGFRβ以及集落刺激因子1受體、干細胞生長因子受體KIT等，目前也發(fā)現(xiàn)該類激酶與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。如PDGFR的異常表達已在黑色素瘤、腦膜瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中有發(fā)現(xiàn)，KIT的異常活化則是許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展的直接誘因。

FGFR家族成員(成纖維細胞生長因子受體)，包括FGFR1、FGFR2等，它們與癌癥有著密切關(guān)系，如FGFR2的異常活化已經(jīng)在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌以及胃癌中發(fā)現(xiàn)。

SRC激酶家族是具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白質(zhì)，它作為一個癌基因蛋白起初發(fā)現(xiàn)與ROUS肉瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒，目前已發(fā)現(xiàn)對SRC抑制，可對癌癥或其他疾病有一定的治療或改善作用。p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是細胞內(nèi)應激反應信號通路，與炎癥反應密切相關(guān)。

因此，仍存在開發(fā)新型的蛋白激酶抑制劑的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種作為新生血管抑制劑和/或蛋白激酶抑制劑的新型化合物，用于制備該化合物的中間體化合物，以及該化合物的用途。

本發(fā)明提供了如式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其結(jié)構(gòu)式如下：