[發(fā)明專利]一種與乳腺癌化療毒性相關(guān)的SNP標(biāo)志物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710701345.3
• 申請日: 2017-08-16
• 公開（公告）號: CN107254545B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李群益;陳璐;戚慧潔;葉婷;鐘明康;施孝金
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 竺路玲

本發(fā)明涉及在成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)基因上的2個與乳腺癌相關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)rs2420946和rs2981578，預(yù)測乳腺癌化療毒性。本發(fā)明通過SNP生物標(biāo)志物和乳腺癌化療毒性診斷試劑盒的研制和應(yīng)用，對乳腺癌化療后毒性反應(yīng)程度進(jìn)行預(yù)測，從而指導(dǎo)腫瘤化療用藥、為臨床醫(yī)生預(yù)測患者預(yù)后提供新的途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及基因工程與腫瘤學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種與乳腺癌化療毒性相關(guān)的SNP標(biāo)志物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

乳腺癌是一種嚴(yán)重危害女性身心健康的常見惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率逐年上升，全球每年有120萬婦女患乳腺癌，50萬婦女死于乳腺癌。化學(xué)治療已與手術(shù)治療、放射治療一樣成為腫瘤治療的主要手段。隨著化療藥物的不斷更新，乳腺癌在化學(xué)治療方面已取得了令人矚目的進(jìn)展。紫杉醇類和蒽環(huán)類藥物經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐已成為乳腺癌化療的兩大基石,廣泛用于一線和二線局部晚期以及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，規(guī)范的治療能明顯改善乳腺癌的預(yù)后。但在臨床實(shí)踐和研究中也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的化療療效、毒副反應(yīng)存在個體差異，紫杉醇單藥用于一線治療的有效率為32-62％，多西紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療反應(yīng)率為30-50％。

因此，從藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)角度研究患者之間藥物敏感性的差異，尋找可靠的預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)個體化治療，對于指導(dǎo)個體化治療、改善患者的預(yù)后，提高臨床用藥的有效性和安全性具有極其重要的意義。同時也為研究不同患者之間藥物敏感性方面的差異開辟了新的途徑。

研究表明，單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)是引起藥物毒副反應(yīng)的重要遺傳因素。SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，它是人類最常見的可遺傳變異，在人類基因組中廣泛存在。SNP表現(xiàn)出的多態(tài)性僅涉及到單個堿基的變異，表現(xiàn)是有轉(zhuǎn)換、顛換、插入和缺失等。單核苷酸多態(tài)性為第三代遺傳標(biāo)志，人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關(guān)。目前對于不同分型乳腺癌預(yù)后、療效的預(yù)測性研究主要集中在SNP水平。近年來，利用SNP診斷疾病的發(fā)生發(fā)展已成為臨床和科研工作者的研究熱點(diǎn)。然而，目前還沒有將SNP應(yīng)用于乳腺癌化療藥物毒性輔助診斷的報(bào)道，若能篩選出乳腺癌易感的SNP作為生物標(biāo)志物，研究其在輔助診斷乳腺癌化療藥物毒性方面的作用，并研制相應(yīng)的診斷試劑盒，必將有力地推動我國乳腺癌預(yù)后評價的現(xiàn)狀，并為化療藥物篩選、藥效評價及靶向治療開辟新的途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種與乳腺癌化療毒性相關(guān)的SNP標(biāo)志物及其應(yīng)用，通過對成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)基因上的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)遺傳特異性的研究，提出兩個可作為輔助診斷乳腺癌化療藥物毒性的SNP位點(diǎn)，以用于指導(dǎo)腫瘤化療用藥。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一個目的是提供一種與乳腺癌化療毒性相關(guān)的SNP標(biāo)志物，其包括FGFR2基因上的rs2420946、FGFR2基因上的rs2981578中的至少一種。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種上述SNP標(biāo)志物的特異性擴(kuò)增引物，該特異性引物是指針對上述兩個基因多態(tài)位點(diǎn)而設(shè)計(jì)，能特異性擴(kuò)增出包含這2個SNP位點(diǎn)中的至少一個的DNA片段的引物對。特異性引物對可用常規(guī)的合成技術(shù)進(jìn)行合成。SNP標(biāo)志物的特異性擴(kuò)增引物包括rs2420946的擴(kuò)增引物、rs2981578的擴(kuò)增引物中的至少一種；其中，rs2420946的擴(kuò)增引物序列為SEQ ID No：1和SEQ ID No：2，rs2981578的擴(kuò)增引物序列為SEQ ID No：3和SEQ ID No：4。

上述SNP位點(diǎn)：rs2420946和rs2981578的引物信息如下表所示：

表1.相關(guān)SNP位點(diǎn)的引物信息