[發明專利]一種谷胱甘肽響應型雙重藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710700712.8
• 申請日: 2017-08-16
• 公開（公告）號: CN107510849B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 馬棟;唐僑;薛巍;曾小龍
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/59;A61K31/519;A61K31/4745;A61P35/00;A61K31/12;A61K9/107
• 代理公司: 44245 廣州市華學知識產權代理有限公司
• 代理人: 崔紅麗;陳燕嫻

本發明公開一種谷胱甘肽響應型雙重藥物載體及其制備方法和應用，屬于生物醫學工程材料領域。本發明首先通過麥克爾加成反應得到超支化聚酰胺胺；然后通過酰胺化反應將疏水藥物連接在高聚物的末端基團氨基上形成前藥膠束分子；然后通過前藥膠束分子的主客體組裝再負載另一種疏水藥物，有效提高載藥量和促進藥物協同作用，制備得到谷胱甘肽響應型雙重藥物載體。本發明的方法溫和、操作方便，副產物少且產物易于分離純化，有利于材料的生物相容性。本發明材料成分簡單、原料易得、生物相容性好，表面的大量可修飾功能團為其在制備生物醫藥工程材料的應用提供支持，有望在生物醫學工程材料領域得到廣泛應用。

技術領域

本發明屬于生物醫學工程材料領域，特別涉及一種谷胱甘肽響應型雙重藥物載體及其制備方法和應用。

背景技術

聚合物前藥是指由高分子聚合物和藥物鍵合而形成的化合物，相對于一般的藥物載體而言，前藥可以有效地提高疏水性藥物的水溶性，延長藥物在體內的半衰期，改善藥物在體內的分布情況，保護藥物免受降解。具有還原性琉基的谷胱甘肽在腫瘤組織中的濃度遠遠高于在正常組織中的濃度，近年來谷胱甘肽響應型藥物載體在藥物載體方面得到廣泛關注。

Li等設計了二硫鍵鍵合的聚乙二醇/喜樹堿(CPT)前藥分子，該前藥在還原條件下由于二硫鍵的斷裂可緩慢釋釋放出80％的CPT(Chemical Communications2011,47:8647-8649)。Wu等設計了一種新型還原響應型診療體系，在二硫鍵兩端分別接有熒光染料分子和抗癌藥物，在細胞內高濃度的作用下，釋放出功能分子，同時實現腫瘤診斷和癌癥治療作用(Journal of the American Chemical Society 2014,136:3579-3588)。Raghaventra等通過將小分子藥物N-乙酰半胱氨酸接枝于樹枝型高分子結構上制備了基于二硫鍵的高分子前藥，相對其他研究明顯提高了載藥量并且達到了良好的控釋釋放性能(BioconjugateChemistry2008,19:2446-2455)。然而，上述聚合物前藥大多不可生物降解，且無法實現藥物的協同作用，使其在體內的實際應用受到限制。

因此，如何得到可生物降解、可藥物協同的新型藥物載體材料，便成為當前生物醫學工程領域亟待解決的重要課題。迄今為止，通過麥克爾加成和酰胺化反應制備的具有谷胱甘肽響應的超支化聚酰胺胺雙重藥物載體及其應用尚未見報道。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種谷胱甘肽響應型雙重藥物載體的制備方法。

本發明另一目的在于提供通過上述方法制備得到的谷胱甘肽響應型雙重藥物載體。

本發明再一目的在于提供上述谷胱甘肽響應型雙重藥物載體在制備生物醫學工程材料中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種谷胱甘肽響應型雙重藥物載體的制備方法，包括以下步驟：

(1)端基為氨基的超支化聚酰胺胺(PAAs)的制備：

將無水氯化鈣分別溶于甲醇和純水中，向N,N'-雙(丙烯酰)胱胺(CBA)中依次加入無水氯化鈣的甲醇溶液和水溶液，然后加入N-氨乙基哌嗪，冷凝回流，開始反應，最后再加入N-氨乙基哌嗪封端，調節pH，透析，冷凍干燥，得到端基為氨基的超支化聚酰胺胺(PAAs)；

(2)連接了疏水藥物A的聚合物前藥分子的制備

避光，將二環己基碳二亞胺(DCC)、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)和疏水藥物A溶解于二甲基亞砜(DMSO)，活化疏水藥物上的反應基團，然后加入步驟(1)制備的端基為氨基的超支化聚酰胺胺(PAAs)，反應，透析，冷凍干燥，得到連接了疏水藥物A的聚合物前藥分子；

(3)谷胱甘肽響應型雙重藥物載體的制備