[發明專利]可共載抗腫瘤藥物和核酸藥物的納米載體及抗腫瘤藥物納米制劑

有效

• 申請號: 201710697142.1
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN107469090B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 韓旻;劉惠娜;林夢婷;郭寧寧;郭望葳;王田田;皇甫銘一;陳捷鍵;高建青
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/58;A61K47/61;A61K31/7088;A61K47/18;A61K47/32;A61K47/36;A61K31/704;A61K38/14;A61K31/4745;A61K31/337;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 陳華

本發明涉及一種可共載抗腫瘤藥物和核酸藥物的納米載體及抗腫瘤藥物納米制劑，所述納米載體以親水性高分子作為骨架材料，由親水性高分子與多胺類化合物交聯得到，其表面修飾GSH刺激響應性的陽離子化合物。該納米載體能夠共載核酸藥物和抗腫瘤藥物，同時進一步合成的納米制劑在腫瘤細胞內具有雙響應性，能夠在腫瘤細胞內分別釋放核酸藥物和抗腫瘤藥物，可顯著提高藥物的抗腫瘤作用。

技術領域

本發明涉及納米制劑領域，具體涉及一種可共載抗腫瘤藥物和核酸藥物的納米載體及抗腫瘤藥物納米制劑。

背景技術

在腫瘤的臨床治療中，化學治療占有非常重要的地位，但其療效一直受到藥物的體內毒副作用和腫瘤耐藥性的嚴重制約。腫瘤多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)是指腫瘤細胞對于多種結構不相關的化療藥物表現出的交叉抵抗現象。研究發現腫瘤細胞的MDR機制非常復雜，腫瘤微環境的改變會造成細胞凋亡異常，這也成為腫瘤耐藥發生和發展的重要因素。由此可見，腫瘤細胞凋亡途徑的異常在腫瘤耐藥性發展的過程中所發揮的重要作用，對細胞凋亡途徑進行調控成為克服耐藥性的一條新路徑。

線粒體是真核細胞的“能量工廠”，參與細胞三羧酸循環、自由基生成、脂質代謝等重要生理化學過程。同時，也是細胞凋亡的調控中心。線粒體靶向給藥從而促進細胞凋亡也為克服腫瘤耐藥性提供了的新思路。納米載體可以利用線粒體的兩大特性：較大的跨內膜膜電位和線粒體蛋白的進入機制來實現靶向功能。親脂性陽離子如三苯基膦(triphenylphosphine,TPP)可以借助線粒體較大的膜電位聚集在線粒體。然而線粒體所處的環境為半透明膠狀的細胞質，包含多種細胞器、蛋白質、多糖等，具有較大的黏度，表面修飾三苯基膦的納米載體則需要克服許多障礙才能到達線粒體，可能會影響線粒體靶向的效率。

近年來的研究發現腫瘤的侵襲轉移和耐藥之間存在密切的聯系，抑制腫瘤的侵襲轉移成為克服腫瘤耐藥的一個新的切入點。Twist是一種高度保守的堿性螺旋-環-螺旋轉錄因子家族重要成員，過度表達會抑制E-鈣粘蛋白功能，導致細胞間黏附作用喪失從而使細胞具有侵襲能力，故Twist在腫瘤侵襲轉移中發揮了重要的作用，Twist基因可以被作為新的靶點來克服腫瘤的多藥耐藥。

因此，在研究制備的線粒體靶向的透明質酸納米制劑的基礎上，如何共載抗腫瘤藥物和核酸藥物，提高抗腫瘤活性，克服腫瘤的耐藥性，成為亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種可共載抗腫瘤藥物和核酸藥物的納米載體及抗腫瘤藥物納米制劑，該納米載體能夠共載核酸藥物和抗腫瘤藥物，同時進一步合成的納米制劑在腫瘤細胞內具有雙響應性，能夠在腫瘤細胞內分別釋放核酸藥物和抗腫瘤藥物，可顯著提高藥物的抗腫瘤作用。

針對上述的技術問題本發明所提供的技術方案為：

一種可共載抗腫瘤藥物和核酸藥物的納米載體，所述納米載體以親水性高分子作為骨架材料，由親水性高分子與多胺類化合物交聯得到，其表面修飾GSH刺激響應性的陽離子化合物。

上述的技術方案中，納米載體為親水性鏈狀結構，由親水性高分子作為骨架材料，親水性高分子可以選用水溶性聚合物或者水溶性多糖等。親水性高分子與多胺類化合物交聯后，使得納米載體表面具有連接抗腫瘤藥物和陽離子化合物的基團，如羧基或醛基等。其中的陽離子化合物可以選用陽離子小分子或陽離子聚合物，通過靜電吸附核酸藥物。

優選的，所述親水性高分子為甲氧基聚乙二醇胺、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物、肝素、葡聚糖、透明質酸或海藻酸鈉。其中N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物HPMA、肝素、葡聚糖可以通過自身分子結構中的羥基與陽離子化合物中的氨基，通過N,N'-羰基二咪唑(CDI)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)連接。透明質酸或海藻酸鈉可通過自身結構中的羧基與陽離子化合物中的氨基，通過碳二亞胺連接，可采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)為縮合劑。