[發明專利]一種含酮替芬的緩釋透皮貼劑及其應用

在審

• 申請號: 201710694788.4
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN107375251A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 徐靜
• 申請（專利權）人: 徐靜
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K47/22;A61K47/06;A61K31/4535;A61P11/02;A61P37/08;A61P11/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 王為,孟旭

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體而言，涉及一種藥物外用緩釋透皮制劑，尤其涉及一種含有酮替芬的緩釋透皮制劑及其應用。

背景技術

酮替芬為口服強效過敏遞質阻釋劑。該藥不僅能抑制抗原誘發肺和支氣管組織肥大細胞釋放組胺和過敏的慢反應物質(SRS-A)，而且還能抑制抗原、血清或鈣離子遞質誘發嗜酸粒細胞或中性粒細胞釋放組胺和過敏的慢反應物質。該藥具有較強的H1受體拮抗作用，能拮抗5-羥色胺和過敏的慢反應物質。有研究發現，該藥能抑制支氣管哮喘患者的非特異性氣道高反應性，拮抗過敏原、組胺、二氧化碳、乙酰膽堿等引起的支氣管痙攣。

酮替芬經口服用后，迅速由胃腸道吸收，1小時后即可在血中測得藥物的原形及其代謝物，3-4小時達血漿濃度峰值，一部分經肝臟代謝，血藥濃度緩慢降低，由尿液，糞便及汗液排泄出體外。其抑制變應原激發被動皮膚過敏的功能比色甘酸鈉強6倍，對抑制變應原攻擊后引起的氣道阻塞的功能比色甘酸鈉強50倍。酮替芬除對由IgE介導的變態反應有抑制作用外，對由抗原抗體復合物引起的Ⅲ型變態反應，可以緩解中性粒細胞炎癥浸潤，故對血管炎及血管周圍炎亦有一定的抑制作用。

酮替芬血藥有效濃度為1～4mg/L，主要經肝、腎和肺排泄,連用2～3周方可顯示臨床效果，6～12周治療作用最強,且藥效持續時間較長，長期應用不產生耐藥性，中斷治療亦無反跳現象。酮替芬不良反應發生較少，可見嗜睡、乏力、口干、胃腸道反應等,偶有肝功能異常。

臨床上主要用于過敏性鼻炎，過敏性支氣管哮喘。尤其是作為哮喘預防性治療藥物應用于臨床，效果明顯。現有國內外上市的酮替芬制劑有口服片劑、滴鼻劑、滴眼液。

有文獻整理了國內外的酮替芬臨床應用報告，總結酮替芬的臨床療效評價有幾個特點：①對兒童的療效較成人佳，<1歲的兒童,其3個月的療效為85％，而成人為75％。②本品對輕、中型哮喘，療效較重型者佳。③無明顯劑量一效應關系，兒童、成人均以1mg/次，一日2次，即使增加劑量亦不會提高療效。但療效與用藥時間有關，療程愈長，療效愈佳。④服用本品不僅對支氣管哮喘有效，而且對過敏性鼻炎、尋麻疹及過敏性結膜炎均有效。⑤本品副作用少，用藥過程中可見嗜睡、疲倦、頭暈、口干等副作用,繼續用藥幾天后可自行減輕,不必停藥。有用藥1～2年者亦無明顯嚴重的副作用。⑥由于本品起效較慢，對急性哮喘發作無效，主要作為預防性治療劑用，療效優于色甘酸鈉。

酮替芬現有制劑臨床應用的主要問題：(1)口服生物利用度低：由于首過代謝的影響，其生物利用度僅為60％。(2)酮替芬半衰期短，一日需服藥2次，不適用于長期應用的患者(特別是兒童)順應性。

雖然酮替芬早期用藥對過敏性鼻炎，過敏性支氣管哮喘有較好的預防和治療作用，但由于上述問題的存在，患者早期如果長時間口服用藥，順應性差；特別對于特殊患者(兒童)很難做到按時服藥，更限制了酮替芬的治療應用。因而迫切希望開發新劑型的可提高患者用藥的順應性、方便患者晚期用藥、長時間維持血藥濃度的替代性藥物。

現有技術公開了酮替芬貼附劑：

CN200580049505.6經皮吸收制劑2005-04-20

其中的貼劑以酮替芬的酸加成鹽(如富馬酸酮替芬)形態出現，其貼劑的皮膚通透性較低，其中加入含金屬離子的堿進行反應而生成酮替芬游離堿形態出現，但由于含金屬離子的堿性較強產生很明顯的皮膚刺激性。

本發明的含酮替芬的緩釋透皮貼劑以酮替芬游離堿形態制成貼劑，皮膚通透性較好，為了解決酮替芬游離堿在存儲過程中的穩定性的問題，我們加入了生育酚或其酯作為抗氧劑，有效地保證酮替芬游離堿在產品有效期內的穩定性。