[發(fā)明專利]以PGP為活性中心的多肽在制備缺血性腦卒中靶向遞藥系統(tǒng)中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710687763.1
• 申請(qǐng)日: 2017-08-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109381706A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王建新;秦晶;張春;龐亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/64
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/64;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及以PGP為活性中心的肽的新的藥用用途，具體涉及以PGP為活性中心的多肽作為靶頭在構(gòu)建缺血性腦卒中靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用，所述PGP(脯氨酸?甘氨酸?脯氨酸，Pro?Gly?Pro)是與中性粒細(xì)胞表面CXCR2受體具有高度親和性的三肽序列，本發(fā)明以PGP為活性中心的線性肽修飾納米粒給藥系統(tǒng)，可顯著提高中性粒細(xì)胞對(duì)載藥納米粒的吞噬，從而攜帶納米粒跨越血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)病灶部位，并進(jìn)一步通過(guò)與神經(jīng)元細(xì)胞的融合，將藥物轉(zhuǎn)移至神經(jīng)元細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)多級(jí)腦靶向遞藥。應(yīng)用該載藥系統(tǒng)，可有效提高大分子藥物等神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)缺血再灌注損傷的治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及以PGP為活性中心的肽的新的藥用用途，具體涉及以PGP為活性中心的多肽作為靶頭在構(gòu)建缺血性腦卒中靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

背景技術(shù)

資料顯示，腦卒中已成為全世界范圍內(nèi)第二大致死原因和第三大致殘?jiān)颍野l(fā)病年齡向中青年蔓延。目前針對(duì)該類(lèi)疾病的治療，由于血腦屏障(BBB)的存在，使得98％的小分子和近乎100％的大分子藥物被排除在腦組織外，實(shí)踐顯示，臨床常用的給藥方式由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性從而導(dǎo)致用藥量大，極易引起嚴(yán)重的毒副作用，因此建立一種可幫助藥物實(shí)現(xiàn)BBB穿透、腦內(nèi)損傷組織選擇、進(jìn)入病變細(xì)胞等多級(jí)腦靶向給藥平臺(tái)已經(jīng)成為臨床實(shí)踐治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病最為緊迫的需求。近年來(lái)，腦靶向制劑研究取得了巨大的成績(jī)，由抗體或配體修飾的納米制劑，不僅延長(zhǎng)了在體循環(huán)時(shí)間，同時(shí)具有尋靶功能，增加藥物的腦內(nèi)遞送，但是，目前靶向遞藥手段將藥物遞送跨越BBB后如何定位于缺血病變部位，并進(jìn)一步介導(dǎo)進(jìn)入靶細(xì)胞是腦靶向給藥研究面臨的新的難題。研究顯示，現(xiàn)有制劑手段在幫助藥物通過(guò)BBB后，缺乏在腦內(nèi)的二次選擇作用，因而腦內(nèi)病灶部位的藥物濃度仍然不高，且對(duì)病變細(xì)胞難以發(fā)揮藥效，因此，建立一個(gè)不僅可跨越BBB而且可進(jìn)一步到達(dá)腦內(nèi)病變部位的靶細(xì)胞內(nèi)的給藥系統(tǒng)，成為腦卒中治療的關(guān)鍵。

大量研究表明，缺血性腦卒中發(fā)病后，大量中性粒細(xì)胞在細(xì)胞因子作用下聚集于腦微血管內(nèi)并穿過(guò)BBB，浸潤(rùn)至缺血腦組織，并進(jìn)一步釋放大量活性氧(ROS)，含酶顆粒等神經(jīng)毒物質(zhì)，加重?fù)p傷，促使缺血損傷轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔該p傷，因此，炎癥的趨化性可促進(jìn)中性粒細(xì)胞到達(dá)腦內(nèi)病灶部位，并通過(guò)與病變細(xì)胞的融合和物質(zhì)交換，將藥物靶向遞送至細(xì)胞內(nèi)。業(yè)內(nèi)研究人員擬利用腦缺血時(shí)的病理反應(yīng)，以炎癥反應(yīng)募集入腦的內(nèi)源性中性粒細(xì)胞為載體，進(jìn)而構(gòu)建一種十分理想的具有多級(jí)腦靶向功能的傳輸系統(tǒng)。

PGP(脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸)三肽，是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的可與白細(xì)胞表面CXCR2受體發(fā)生特異性結(jié)合，并由網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞的活性小肽，CXCR2受體在中性粒細(xì)胞有高表達(dá)，同時(shí)在單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞也有一定量的表達(dá)。研究表明，炎癥反應(yīng)時(shí)中性粒細(xì)胞到達(dá)病灶部位后不斷釋放大量基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)反復(fù)破壞組織結(jié)構(gòu)然后釋放大量膠原蛋白，再經(jīng)過(guò)酶的進(jìn)一步降解生成小分子三肽PGP，然后通過(guò)N端的乙酰化生成穩(wěn)定性更高、活性更強(qiáng)的衍生肽N-乙酰-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(N-acetylatedproline-glycine-proline，Ac-PGP)[6,9]；另有文獻(xiàn)報(bào)道，Ac-PGP可以更多的招募中性粒細(xì)胞遷移到病灶區(qū)。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供以PGP為活性中心的肽新的藥用用途，具體涉及以PGP為活性中心的多肽作為靶頭在構(gòu)建缺血性腦卒中靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用，本發(fā)明將有助于納米粒在血液循環(huán)中與中性粒細(xì)胞高效率結(jié)合并介導(dǎo)納米粒內(nèi)吞，實(shí)現(xiàn)IS的多級(jí)靶向遞藥。

與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有，

1.Feigin VL,Norrving B,Mensah GA.Global Burden of Stroke.CIRC RES2017；120(3):439-448.