[發明專利]一種鹽酸表柔比星晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201710686710.8
• 申請日: 2017-08-11
• 公開（公告）號: CN109384822B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 張貴民;季香;時江華
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種鹽酸表柔比星晶型L，在該晶型使用Cu?Kα輻射以2θ角度表示的X?射線粉末衍射X?RPD在6.78、9.10、11.08、25.24處有特征衍射峰。另外本發明還公開了該晶型的制備方法，該方法包括以下步驟：將鹽酸表柔比星加入到醇與水的混合溶劑中，升溫至30～70℃攪拌溶解，將聚合物加入上述溶液中降溫析晶，分離干燥即得穩定的鹽酸表柔比星晶型L。該晶型L穩定性高，制備方法簡單，所用有機溶劑少，給鹽酸表柔比星制備其他制劑提供了一種更可靠的原料。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種鹽酸表柔比星晶型L及其制備方法。

背景技術

鹽酸表柔比星又名鹽酸表阿霉素，屬于蒽環類抗生素，化學名：(8S，10S)-10-[(3，-氨基-2，，3，，6，-三脫氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羥基-8-羥乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氫并四苯-5，12-二酮鹽酸鹽，結構式如下：

蒽環類抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。該家族的一些成員是臨床上有效的抗腫瘤藥。例如，柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋紅霉素。這些化合物已經顯示在骨髓移植、干細胞移植、乳腺癌治療、急性淋巴細胞和非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其他實體腫瘤中有用。其中，臨床顯示鹽酸表柔比星在治療中對心臟和骨髓的毒副作用最小。隨著脂質體的出現，對鹽酸表柔比星原料的需求量越大，鹽酸表柔比星在用于人類的癌癥治療中越來越重要。

表柔比星是阿霉素的同分異構體，作用機制是直接嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，鹽酸表柔比星對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用，為一細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。與阿霉素相比，療效相等或略高，但對心臟的毒性較小。

目前本領域已知有多種方法制備鹽酸表柔比星。然而，由于其在貯存期間明顯的潮解性和化學不穩定性，伴有苷元多柔比星酮的累積，通常認為無定型表柔比星鹽酸鹽(例如，美國專利4861870中的描述所制備)不適合于藥物應用。

現已報道鹽酸表柔比星有兩種晶型，專利US4，861，870中所述Ⅰ型鹽酸表柔比星的XRD圖譜顯示在24.6左右產生一個單獨的強信號；專利CN102171232A中所述Ⅱ型鹽酸表柔比星的XRD圖譜顯示在5.2、9.2、13.7、15.5、19.2、21.1、22、22.5、23.6、24.1、25.8、27.7、29.8處有多個強信號，這兩種晶型顯示了比無定型狀態下的穩定性。但是通過實驗發現，在放置幾個月后兩種晶型的穩定性有所降低，導致晶型在制備制劑產品時降低了用藥的安全性。因此，很有必要提供一種純度高、穩定性更高的鹽酸表柔比星晶型，從而為制備制劑產品提供更豐富的原料。

發明內容

為了克服以上現有技術的不足，本發明提供了一種鹽酸表柔比星的晶型L，本晶型比現有技術報道的兩種晶型具有更高的純度和穩定性。并且，本發明還提供了一種采取聚合物異相成核來獲得鹽酸表柔比星晶型L的制備方法。

本發明提供一種穩定的鹽酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα輻射以2θ角度表示的X-射線粉末衍射X-RPD在2θ＝6.78、9.10、11.08、25.24處有特征衍射峰。

優選地，所述鹽酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、18.44、20.98、22.38、25.24、27.63、33.93處有特征衍射峰。

優選地，所述鹽酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、13.67、15.38、16.47、18.44、19.85、20.98、21.31、22.38、25.24、27.63、29.46、29.67、31.72、33.93處有特征衍射峰。