[發明專利]一種用于制備沙庫比曲的化合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201710685526.1
• 申請日: 2017-08-11
• 公開（公告）號: CN109384701A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發明（設計）人: 李濤;王博
• 申請（專利權）人: 上海樸頤化學科技有限公司
• 主分類號: C07D207/28
• 分類號: C07D207/28;C07D207/26;C07C227/22;C07C229/08
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種用于制備沙庫比曲的化合物及其制備方法與應用，所述用于制備沙庫比曲的化合物具有式I和式II所示的結構，所述化合物直接具備兩個手性中心，在用于制備沙庫比曲的反應路線中，可以完全避免進行復雜的、收率選擇性低的、引入手性基團的反應，大大提高反應的效率，縮短反應的步驟。所述式I和式II所示化合物可以應用于制備沙庫比曲中間體化合物(2R,4S)?5?([1,1'?聯苯]?4?基)?4?氨基?2?甲基戊酸乙酯，該制備方法通過簡單的幾步轉化即可完成，無需涉及引入手性中心的反應，合成路線短，合成成本低，操作簡便，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種用于制備沙庫比曲的化合物及其制備方法與應用。

背景技術

2015年，FDA批準上市諾華公司開發的抗心衰藥物Entresto(LCZ696)。Entresto是血管緊張素II抑制劑纈沙坦(Valsartan)和腦啡肽酶抑制劑沙庫比曲(Sacubitril或AHU-377)的復方組合，用于射血分數降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院風險。Entresto是一種首創新藥，以多種方式作用于心臟的神經內分泌系統，該藥是過去25年內心衰治療領域的一個偉大突破。

沙庫比曲的結構如式A所示，其中化合物(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(式Ⅲ)是合成沙庫比曲的關鍵中間體。目前合成式Ⅲ化合物的方法主要有以下幾種：

CN104557600A公開的沙庫比曲的制備方法，以手性誘導試劑(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與2R-甲基-4-氧代-丁酸經一系列反應步驟制得式Ⅲ，但是制備方法過程中所采用的貝蒂堿和2R-甲基-4-氧代丁酸來源困難，并且制備方法復雜；CN105924355A公開的沙庫比曲中間體及沙庫比曲中間體和沙庫比曲的制備方法，路線中利用手性化合物L-(S)-乳酸乙酯引入第一個手性中心；采用生物酶催化技術，構建第二個手性中心，得到式Ⅲ化合物。但是在制備過程中需要進行兩次手性中心的引入，這對手性原料、反應條件都有很大的限制。

目前為止，以上報道的合成方法存在著反應步驟長、收率或選擇性低，或者手性原料和手性輔劑不易得等問題，同時現有工藝受到原料、成本、設備以及環保等諸多方面的限制，不易于工業化生產。

因此，如何克服諸多反應限制，避免手性中心復雜的手性合成問題，收率選擇性的問題，解決反應路線長，反應收率低的問題，能夠更好的實現工業化生產，是急需解決的難題。

發明內容

針對以上問題，本發明提供一種用于制備沙庫比曲的化合物及其制備方法與應用。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供了一種用于制備沙庫比曲的化合物，所述化合物具有式I所示的結構：

其中，R為氫、C1-C4烷氧羰基或芐氧羰基。

所述C1-C4烷氧羰基可以為C1、C2、C3或C4烷氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基或叔丁氧羰基。

在本發明中，式I所示的化合物，直接具備兩個手性中心，在用于制備沙庫比曲的反應路線中，可以完全避免進行復雜的、收率選擇性低的、引入手性基團的反應，大大提高反應的效率，縮短反應的步驟，對于工業生產具有重要的意義。

優選地，所述化合物為具有如下結構的化合物中的一種或兩種：

在本發明中，提供一種所述的式I所示用于制備沙庫比曲的化合物的制備方法，所述方法為：利用式a所示原料與嗎啡啉反應得到，反應式如下：