[發明專利]水溶性的20(S)?原人參三醇固態復合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710683810.5
• 申請日: 2017-08-11
• 公開（公告）號: CN107441503A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發明（設計）人: 趙焱;李志文;楊松霖;杜姣姣;張釗華;趙麗娟;阮瓊;鄭萍
• 申請（專利權）人: 云南師范大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/575;A61P39/06;A61P39/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 昆明科陽知識產權代理事務所53111
• 代理人: 李行健

所屬技術領域

本發明屬藥物技術領域，具體涉及水溶性的20(S)-原人參三醇(PPT)固態復合物及其制備方法。

背景技術

20(S)-原人參三醇(簡稱PPT)的結構如下：

PPT是從人參、西洋參或三七中提取的人參皂苷元，包括有20(S)-原人參三醇和20(R)-原人參三醇兩種構型，二者為一對構型異構體，都屬于達瑪烷型四環三萜類。研究表明，PPT在抗氧化抗衰老、抗疲勞、改善心血管供血不足、調節血糖和調節中樞神經系統等方面均有良好的效果。特別在抗腫瘤方面，PPT對抑制腫瘤細胞的增值，促進腫瘤細胞的凋亡，誘導腫瘤細胞的分化等有顯著的抗腫瘤細胞活性(Y.S.Chang,E.K.Seo,C.Gyllenhaal.J.Integr.Cancer.Ther.2003,2,13-33.)。由于它的毒副作用小，因此作為一種前景較好的抗腫瘤候選藥物引起了廣泛關注。由于PPT具有較大的藥用價值，自上市以來對其的研究方興未艾，但由于PPT的溶解度往往低于其達到治療目的時所需要的濃度，從而影響該藥物的療效。因此，增加難溶性PPT藥物的溶解度，促進其在人體中的吸收程度，提高生物利用度，是當前PPT藥物研發的一個重要方面。為了達到這一目的，除了依靠制劑技術的進步以外，開發新的制劑材料和藥用輔料也是一種重要的手段。

環糊精(CD)與客體分子形成包合物后可顯著改善藥物分子的理化性質(K.Uekama,F.Hirayama,T.Irie,Chem.Rev.1998,98,2045.)。如王向濤等制備了原人參二醇(PPD)的藥質體、PPD醇質體、HPβ-CD和PPD包合物、PPD原藥液等4種劑型，用大鼠皮膚剩余量法對4種劑型的經皮透過性進行了比較研究(陳婧,韓美華,王鍵,季宇彬,王向濤.現代藥物與臨床2009,24,354-358.)。李國玉通過制備PPD與β-CD的包合物來提高PPD的水溶性(中國專利文件CN102178956A.)。研究表明，與直接將PPD和PPT的結構進行化學修飾以求提高水溶性的方法(申請號為20111034750.5的中國專利文件)相比，CD不僅能顯著提高PPD和PPT的水溶性，且不會增強PPD和PPT的毒性，還對PPD和PPT具有緩釋作用。

同時研究結果還表明，天然CD對大分子藥物客體的包結配位作用較微弱，如果引入一些水溶性較好的功能基團對天然CD進行修飾后，得到的修飾CD不僅可擴展其原有的分子鍵合能力，增大其對藥物分子的鍵合能力，還可通過形成復合物后大幅度提高藥物的溶解度。2,2′-(乙烯二氧)雙丙胺-β-環糊精(DP-β-CD)是一種CD衍生物，其合成路線簡捷，便于操作，產率較高。與β-CD相比，該化合物具有更好的水溶性，對大分子客體藥物的鍵合能力顯著增強，從而可提高藥物的溶解性、穩定性和生物利用度。遺憾的是，使用DP-β-CD包結藥物客體分子的固態復合物研究至今未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種水溶性的20(S)-原人參三醇固態復合物及其制備方法。

本發明產品的特征在于為2,2′-(乙烯二氧)雙丙胺-β-環糊精(DP-β-CD)與PPT的固態復合物，DP-β-CD與PPT的復合比為1:1。

本發明產品的制備方法是按以下步驟：

1)先用飽和水溶液法制備DP-β-CD和PPT的超分子體系，也就是將DP-β-CD和PPT分別溶于蒸餾水和無水乙醇中，DP-β-CD與PPT的摩爾比為1:3，攪拌，密封反應3～4天；

2)反應結束后，過濾除去未反應掉的PPT，所得的濾液經真空干燥即得DP-β-CD與PPT的固態復合物。

本發明產品的制備最好按如下步驟：

1)將13mg的DP-β-CD溶于3mL二次蒸餾水中，將14mg的PPT溶于2mL乙醇中；

2)將DP-β-CD水溶液置于攪拌中的油浴鍋內，待反應液加熱到44～46℃后，將PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反應3～4天；

3)反應結束后蒸發除去乙醇，再用0.45μm的纖維素膜對未反應的PPT進行過濾，將濾液置于真空干燥箱中，常溫減壓干燥，干燥后的產物即為DP-β-CD與PPT的固態復合物。

所述的DP-β-CD的合成路線見圖1，具體可按下列步驟合成：