[發明專利]依諾肝素的制備方法

在審

• 申請號: 201710655740.2
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107586350A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 劉榜惠
• 申請（專利權）人: 淮安麥德森制藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 淮安市科文知識產權事務所32223
• 代理人: 廖娜

1.一種依諾肝素的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：

（1）成鹽：使用肝素鈉溶液和芐索氯銨溶液制備肝素季銨鹽；

（2）酯化：將所述肝素季銨鹽溶于二氯甲烷后，加入氯化芐攪拌酯化生成肝素芐酯；

（3）堿解：將所述肝素芐酯在堿性條件下進行堿解反應，然后將反應液調至中性后向其中加入鹽，攪拌均勻得堿解溶液；

（4）萃取：使用1~2倍所述堿解溶液量的疏水有機溶劑對所述堿解溶液進行萃取2~3次，然后過濾取濾液；

（5）純化：向所述濾液中加入3倍甲醇析出沉淀收集得粗品依諾肝素；

（6）脫色：將所述粗品依諾肝素溶于水制備成粗品依諾肝素溶液，控制所述粗品依諾肝素溶液的溫度在60~80℃、pH為6.0~7.0，向其中加入活性炭對其進行脫色25~40min，過濾除去所述活性炭，降溫至室溫，調pH至6~7，加入鹽混合均勻，過濾得濾液，向濾液中加入3倍甲醇析出沉淀，抽濾、洗滌、烘干所述沉淀得精品依諾肝素。

2.根據權利要求1所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（1）中，所述肝素鈉溶液由肝素鈉溶于8倍水配制而成，所述芐索氯銨溶液由2~3倍肝素鈉重量的芐索氯銨溶于4倍水配制而成。

3.根據權利要求2所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（1）中，先將所述肝素鈉溶液緩慢加入到所述芐索氯銨溶液中反應生成粗品肝素季銨鹽，然后所述粗品肝素季銨鹽再經過3次水洗后濾干，50℃下真空干燥18h后得所述肝素季銨鹽。

4.根據權利要求1所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（2）中，所述二氯甲烷的體積與所述肝素季銨鹽的重量比為2.5~3.5：1；所述氯化芐的體積與所述肝素季銨鹽的質量比為1~2：1。

5.根據權利要求4所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（2）中，攪拌酯化的時間為30h，溫度為40℃。

6.根據權利要求5所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述攪拌酯化之后的反應液中還加入1~2倍反應液體積的含15%無水乙酸鈉的甲醇，抽濾收集沉淀，沉淀再用甲醇抽濾清洗至洗液遇水不變色，將沉淀在50℃下干燥得所述肝素芐酯。

7.根據權利要求1所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（3）中，所述堿性條件為0.1N的氫氧化鈉水溶液，所述氫氧化鈉水溶液的體積與所述肝素芐酯的質量比為20~30：1。

8.根據權利要求7所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（3）中，所述鹽為氯化鈉，所述氯化鈉與所述反應液之間的質量體積比為10~20%；

和/或，在所述（6）中，所述鹽為氯化鈉，所述氯化鈉與所述粗品依諾肝素溶液之間的質量體積比為10~20%；

和/或，在所述（6）中，加入的所述活性炭與所述粗品依諾肝素溶液之間的質量體積比為2~3%。

9.根據權利要求7所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（3）中，所述堿解反應的時間為60min，溫度為60℃，反應結束后降至室溫，用1mol的鹽酸將所述反應液調至中性。

10.根據權利要求1所述的依諾肝素的制備方法，其特征在于，在所述（4）中，所述疏水有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。