[發明專利]一種具抗腫瘤活性的甘草查爾酮A硫脲嘧啶類衍生物及其合成方法

在審

• 申請號: 201710650036.8
• 申請日: 2017-08-02
• 公開（公告）號: CN107235916A
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 梁承遠;田丹妮;賈敏一;鞠偉會;裴少萌;田蕾;丁順軍;劉柯
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D239/22
• 分類號: C07D239/22;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一類具抗腫瘤活性的甘草查爾酮A硫脲嘧啶類衍生物及其合成方法，屬于醫藥化學領域。

背景技術：

腫瘤已嚴重威脅到人類的健康，尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是腫瘤藥物研發工作者孜孜以求的目標。隨著藥物化學的發展，以嘧啶環為結構母核的化合物在腫瘤治療中的作用引起廣泛關注。

甘草查爾酮A被視為脹果甘草的種屬特異性成分，其結構如下所示。

近年來，研究發現甘草查爾酮A具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、降脂、解痙和抗瘧抗寄生蟲等多種生物活性，在醫藥領域具有很大的開發價值。但甘草查爾酮A是平面性強的分子，水溶性差。

發明內容：

本發明的目的在于提供一類具有抗腫瘤活性的甘草查爾酮A硫脲嘧啶類衍生物及其合成方法，以提高甘草查爾酮A的水溶性和抗腫瘤活性。

本發明的實現過程如下：

結構通式(I)所示的化合物，

其中：R為C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的芐基、硝基；

所述的取代為單取代或多取代，取代基為：鹵素、C1-C4的烷氧基、氰基、三氟甲基、苯氧基。

結構通式(I)所示的化合物的合成方法，以甘草查爾酮A、硫脲類化合物為原料，以有機堿為催化劑，在甲苯或DMF作為反應溶劑的條件下進行合成。

具體來說，包括如下步驟，

(1)向反應器中按摩爾比為1:1～1:1.5加入甘草查爾酮A和硫脲類化合物，加入有機溶劑混合均勻，加入有機堿催化劑，80℃～120℃回流反應3～8小時；

(2)將步驟(1)反應體系的固液混合物減壓濃縮后，柱層析分離提純，干燥得到目標產物。

步驟(1)中所述的甘草查爾酮A與硫脲類化合物的摩爾比優選為1:1～1:1.3，有機溶劑為甲苯或DMF，反應溫度優選為105℃～115℃，有機堿優選為三乙胺。

本發明的優點在于：原料環保，生產成本低，操作安全性高，反應條件溫和，可實現反應原料的充分利用，適用于工業化生產，解決了現有技術產率低的問題，同時將嘧啶環引入到甘草查爾酮A的化學結構中，對探究該類化合物的生物活性與總結構效關系具有重要的理論價值和應用價值。

具體實施方式：

下面結合具體實施例對本發明作進一步闡述。這些實施例僅是出于解釋說明的目的，而不限制本發明的范圍和實質。

一類甘草查爾酮A硫脲嘧啶類衍生物的合成方法包括如下步驟：

(1)向反應器中按摩爾比為1:1～1:1.5，加入甘草查爾酮A、硫脲類化合物，加甲苯或DMF混合均勻，其中溶劑體積小于反應器容積的2/3，加入有機堿催化劑三乙胺，置于磁力攪拌器上攪拌，加熱到80℃～120℃，回流反應3～8小時；

(2)反應過程中使用薄層色譜追蹤，及時監測反應的進行程度，待原料反應完全后停止加熱，撤去冷凝裝置；

(3)將步驟(2)反應體系的固液混合物減壓濃縮后，柱層析分離提純，干燥得到目標產物。

本發明部分優選實施方案中的化合物結構式如下所示：

實施例1

6-(4-羥基-2-甲氧基-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)苯基)-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-5,6-二氫嘧啶-2(1H)-硫酮(1)的制備。

在反應器中加入200mg甘草查爾酮A和68.44mg 1-甲基硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反應溶劑，加入0.5mL三乙胺作為催化劑，電熱套加熱到100℃，磁力攪拌回流反應3小時。薄層色譜追蹤反應，反應結束后，減壓濃縮，柱層析，脫干得到棕色粉末113mg，總收率46.57％。