[發(fā)明專利]4?羥基奧美拉唑的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710647903.2
• 申請日: 2017-08-01
• 公開（公告）號: CN107652268A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何建興;孫威;孫建民;尹仁杰
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州加德恩醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 廣州恒華智信知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)44299
• 代理人: 姜宗華

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物奧美拉唑和埃索美拉唑，特別涉及一種4-羥基奧美拉唑的制備方法。

技術(shù)背景：

埃索美拉唑(Esomeprazole)化學(xué)名為：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，Cas No：161796-78-7，具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

埃索美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H⁺/K⁺-ATP酶來降低胃酸分泌， 防止胃酸的形成。埃索美拉唑由阿斯利康研發(fā)并在瑞典、美國等多國上市，用于治療消化不 良、消化性潰瘍、胃食管反流病及柔林格癥候群。目前國內(nèi)上市的劑型主要有埃索美拉唑鎂 腸溶片、注射用埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑腸溶膠囊。

根據(jù)專利WO2011140446報道，埃索美拉唑有下述A、B、C、D、E、F和N-甲基埃索 美拉唑共7個已知雜質(zhì)：

其中，化合物F和化合物G是埃索美拉唑的降解產(chǎn)物，降解機理為：兩分子埃索美拉唑發(fā)生降 解，一分子吡啶環(huán)4-位甲氧基脫掉甲基，轉(zhuǎn)移到另一分子的咪唑N上，得到4-羥基奧美拉唑和 N-甲基埃索美拉唑雜質(zhì)(參見下式)。

雖然專利WO2011140446首次發(fā)表了4-羥基奧美拉唑的結(jié)構(gòu)，但是其制備方法國內(nèi)外尚無公 開報道。

由于此降解反應(yīng)在埃索美拉唑制備及貯存過程中普遍發(fā)生，因此對4-羥基奧美拉唑雜質(zhì) 的相關(guān)研究可以用于埃索美拉唑生產(chǎn)中的雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以對后續(xù)的埃索美 拉唑的質(zhì)量研究提供技術(shù)支持，為提高埃索美拉唑的質(zhì)量標準，保障人民群眾安全用藥具有 積極的意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種4-羥基奧美拉唑的制備方法。

本發(fā)明提供一種4-羥基奧美拉唑(化合物1)的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將奧美拉唑硫醚(化合物2)置于酸水溶液中攪拌回流12小時，過濾，水洗滌后得 到脫甲基硫醚(化合物3)。

(2)把脫甲基硫醚(化合物3)溶于醋酸酐中，加熱60℃，反應(yīng)3小時。減壓蒸去溶劑， 產(chǎn)物用甲醇-丙酮重結(jié)晶純化。

(3)將化合物4溶于氯仿中，降溫至0℃，攪拌下慢慢滴加氧化劑。反應(yīng)完全后，減壓蒸 去多于溶劑，粗品直接投入下步反應(yīng)。

(4)把化合物5溶于氫氧化鈉水溶液，40℃加熱攪拌2小時，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯 仿萃取，減壓蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚體系硅膠柱層析，得到產(chǎn)品再在丙酮/ 石油醚中重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物(化合物1)。

進一步地，步驟(1)中所述的酸可以是鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一種或者幾種混合 酸。其中優(yōu)選鹽酸。

進一步地，步驟(2)中所述的保護基試劑可以是醋酸酐或者丙酸酐或者是苯乙酸酐的其 中一種。其中優(yōu)選醋酸酐。

進一步地，步驟(3)中所述的氧化劑可以是間氯過氧苯甲酸、雙氧水和次氯酸鈉的其中 一種。其中優(yōu)選間氯過氧苯甲酸

進一步地，步驟(3)中所述的4-羥基奧美拉唑(化合物1)的制備方法，其特征在于， 步驟(4)中所述的乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:1。

進一步地，步驟(3)中所述的4-羥基奧美拉唑(化合物1)的制備方法，其特征在于， 步驟(4)中所述的重結(jié)晶溶劑丙酮和石油醚的體積比為2:1。

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提供了制備式1所示化合物的新方法，該方法簡單，容易操作，所得產(chǎn)品純度高， 可達99.5％以上，可以直接用來做雜質(zhì)對照品。

附圖說明

附圖1為本方法制備的4-羥基奧美拉唑的色譜圖。

具體實施方式：

下面以具體實施方式對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限于本實施例。

實施例

取奧美拉唑13g置于250ml三頸燒瓶中，加入25％鹽酸水溶液，油浴攪拌升溫至回流。反 應(yīng)12小時，TLC顯示反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，過濾反應(yīng)物，濾餅用水洗滌至固體呈中性，烘干 濾餅產(chǎn)物。把烘干后的產(chǎn)物，加入到100ml單口燒瓶中，攪拌加入50ml醋酸酐，加熱反應(yīng)至60 ℃，反應(yīng)4小時后，減壓旋轉(zhuǎn)除去多余醋酸酐，產(chǎn)物用甲醇-丙酮(1:1)重結(jié)晶純化。把化合 物4用氯仿-甲醇溶解，攪拌降溫至0℃，慢慢滴加11g間氯過氧苯甲酸氯仿溶液，反應(yīng)2小時， TLC檢測反應(yīng)至接近完全，停止反應(yīng)，減壓蒸去多于溶劑，粗品直接投入下步反應(yīng)。

把化合物5溶于氫氧化鈉水溶液，40℃加熱攪拌2小時，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯仿萃 取，減壓蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚(1：1)體系硅膠柱層析，得到產(chǎn)品再在丙 酮/石油醚中重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物3g(化合物1)，HPLC檢測化學(xué)純度99.2％。