[發(fā)明專(zhuān)利]一種含硒二苯甲酮及其衍生物和制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710642224.6
• 申請(qǐng)日: 2017-07-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107325031B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹勝;龐延青;安佰嬌;黎興術(shù)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C391/02
• 分類(lèi)號(hào): C07C391/02;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 陳燕嫻

本發(fā)明公開(kāi)了一種含硒二苯甲酮及其衍生物和制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。該含硒二苯甲酮及其衍生物是將抗腫瘤藥物分子isoCA?4和微量元素硒結(jié)合于單一化學(xué)實(shí)體分子，從而實(shí)現(xiàn)具有二者協(xié)同作用的雙功能藥物分子。本發(fā)明提供的含硒二苯甲酮及其衍生物是一種新型的腫瘤微管蛋白抑制劑，同進(jìn)還具有有機(jī)硒化合物的腫瘤預(yù)防和治療功能，本發(fā)明對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，特別涉及一種含硒二苯甲酮及其衍生物和制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤俗稱(chēng)“癌癥”，是正常組織細(xì)胞在各種刺激因素下發(fā)生基因突變，引起惡性增殖的結(jié)果。癌癥細(xì)胞病理特征為：抗細(xì)胞死亡，無(wú)限復(fù)制，組織浸潤(rùn)，細(xì)胞轉(zhuǎn)移，炎癥反應(yīng)和代謝異常等?；瘜W(xué)藥物是治療癌癥最主要的方法，很多小分子靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，對(duì)延長(zhǎng)癌癥病人的生存期和提高生存質(zhì)量，起到了明顯的作用。例如：BCR-ABL激酶抑制劑伊馬替尼用于慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GISTa)的治療；表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)激酶抑制劑吉非替尼，阿法替尼及莫西替尼等用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療；多激酶抑制劑索拉非尼用于腎癌和肝癌；EGFR抑制劑拉帕替尼二甲苯磺酸鹽用于乳腺癌；多激酶抑制劑舒尼替尼用于晚期腎癌；蛋白酶體抑制劑硼替佐米用于多發(fā)性骨髓瘤等。

由于惡性腫瘤日益升高的發(fā)病率及其治愈的難度，促使人們尋找一切可能的防治措施。其中，聯(lián)合用藥和綜合治療已經(jīng)發(fā)展成為腫瘤治療的主要手段，取代了原來(lái)的單一化療方法。聯(lián)合用藥能夠明顯延長(zhǎng)病人的生命和提高患者生活質(zhì)量,在腫瘤治療中占據(jù)著非常重要的地位。

硒是人體必需的微量元素，對(duì)人體的正常生理功能發(fā)揮著重要作用。人體缺硒可引起克山病和西山病，兒童缺硒易引起關(guān)節(jié)僵硬、肌肉疼痛、生長(zhǎng)遲緩以及人體色素缺失等，孕婦缺硒將影響嬰兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育。硒在人體內(nèi)最重要的功能，是作為抗氧化劑保護(hù)人體免受氧化損傷，增強(qiáng)免疫作用和神經(jīng)保護(hù)作用等。硒對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)和血管生成調(diào)節(jié)具有重要作用。流行病學(xué)研究表明：人體血漿中硒含量過(guò)低與胃腸道癌癥、肺癌、皮膚癌和前列腺癌之間存在相關(guān)性。因此含硒化合物在腫瘤的預(yù)防和治療中可以發(fā)揮重要作用。

微管是真核細(xì)胞骨架的重要組成部分，能夠與其他蛋白共同組裝成紡錘體、中心粒、鞭毛、神經(jīng)管等結(jié)構(gòu)，在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞有絲分裂以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中均有著重要作用。微管蛋白靶向抑制劑通過(guò)抑制微管蛋白聚集或解聚干擾微管的功能來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖，并最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡從而達(dá)到抗腫瘤的目的。近年來(lái)，微管已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)之一。一些以微管為靶點(diǎn)的藥物例如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿等已經(jīng)在臨床使用。1987年，美國(guó)癌癥研究所pettit等人從非洲灌木矮柳樹(shù)Combretum Caffrum的樹(shù)皮中提取分離出來(lái)一系列具有順式二苯乙烯類(lèi)結(jié)構(gòu)的活性組分Combretastatins，其中，CA-4(Combretastatin A-4)活性最好。CA-4與秋水仙堿相似，作用于微管蛋白，可抑制腫瘤血管生成，具有很強(qiáng)的體外抗腫瘤活性，其結(jié)構(gòu)改造后的磷酸二鈉鹽前藥CA-4P已經(jīng)作為孤兒藥，得到FDA的批準(zhǔn)，用于腫瘤的治療。由于CA-4分子結(jié)構(gòu)中的順式雙鍵結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其容易轉(zhuǎn)化為反式構(gòu)型而失活，因此，尋找結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抗腫瘤活性良好的新的化合物分子，是抗腫瘤藥物研究的重要方向之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種含硒二苯甲酮及其衍生物，將抗腫瘤藥物分子isoCA-4和微量元素硒結(jié)合于單一化學(xué)實(shí)體分子，從而實(shí)現(xiàn)具有二者協(xié)同作用的雙功能藥物分子。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述含硒二苯甲酮及其衍生物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供一種上述含硒二苯甲酮及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：