[發明專利]擬單萜吲哚生物堿及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710626039.8
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN107400128B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 穆淑珍;方家琪;黃滔;鄧璐璐;郝小江
• 申請（專利權）人: 貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07H17/04;C07H1/00;C07D413/14;C07D405/12;C07D405/14;C07D405/06;C07D417/04;C07D311/94;A61K31/352;A61K31/706;A61K31/437;A61K31/422
• 代理公司: 北京聯創佳為專利事務所(普通合伙) 11362
• 代理人: 郭防;王培境

本發明公開了一種擬單萜吲哚生物堿，結構通式如式(I)所示。還公開了其制備方法和應用。本發明提供了一種擬單萜吲哚生物堿及其制備方法和應用，本發明的擬單萜吲哚生物堿具有高效、低毒的特性。與天然產物的全合成相比，本發明的制備方法具有簡單易操作的特點，通過一步或幾步有限的反應即可實現，不存在高溫高壓和強酸強堿的極端反應，反應原料簡單易得，適合大批量的工業化生產。所得擬單萜吲哚生物堿可在制備抗腫瘤藥物中應用。

技術領域

本發明涉及擬單萜吲哚生物堿及其制備方法和應用，具體屬于藥物化學技術領域。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類生命的常見病和多發病，其死亡率僅次于心血管病而位居第二。據世界衛生組織報道，2000年全球新發癌癥病例約1006萬，死亡約620萬，2005年癌癥死亡人數達760萬，占全世界5800萬死亡總人數的13％，預計到2020年新增癌癥患者將達到1500萬，死亡1000萬，而所有死亡總數的70％以上發生在中低收入和中等收入的發展中國家，并且這個比例呈迅速上升趨勢。癌癥正在成為人類的頭號殺手，并成為全球最大的公共衛生問題之一。如今，中國癌癥呈現年輕化、發病率和死亡率三線走高的趨勢。因而研究與開發高效抗癌藥物已成為急待解決的問題。

目前抗腫瘤的藥物眾多，根據其作用可分為幾大類：(1)干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-FU)、巰嘌呤(6-MP)等；(2)直接影響DNA結構和功能的藥物：烷化劑、破壞DNA的鉑類化合物、破壞DNA的抗生素類等；(3)干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物：多柔比星、柔紅霉素等；(4)抑制蛋白質合成與功能的藥物：長春堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類等；(5)調節體內激素平衡的藥物：甲羥孕酮酯、腎上腺皮質激素、雌激素等；(6)其他：三氧化二砷(砒霜)等。據國內外資料報道，雖然常用的抗腫瘤藥有60多種，但療效不理想，毒副反應強。因此，繼續尋找高效低毒的抗腫瘤藥物對于改善人類生活和健康水平具有十分重要的意義。

分子腫瘤學的發展揭示了癌變發生的重要原因是細胞周期的失控。生命科學的快速發展正逐步闡明惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等過程。目前抗腫瘤藥物研發的焦點集中在針對腫瘤細胞內信號轉導通路的新型抗腫瘤藥物。其中，生物堿良好的抗腫瘤活性受到科研工作者普遍的關注，單萜吲哚生物堿因其優異而廣泛的生物活性成為生物堿中十分重要的一類，關于單萜吲哚生物堿的抗腫瘤活性報道非常多，諸如冠狗牙花定(Coronaridine)、加布尼堿(Cabunine)等。已成藥的單萜吲哚生物堿有利血平(Reperpine)、長春花堿(Vinblastine)等。目前，從傳統中藥中研發新藥，仍是現代藥物研發的重要途徑之一。我國具有豐富的中草藥資源，對其中的天然產物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現具有開發前景的新類型結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，并且便于大生產的、安全有效的候選化合物作為臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇。在我國上世紀90年代，由中國醫學科學院的庾石山教授實驗室分離得到的菲并吲哚李西定類生物堿具有顯著的抗腫瘤活性，但因其毒性大而未能進入臨床。因此，研究一種高效低毒的單萜吲哚生物堿顯得尤為必要。

發明內容

為解決現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種擬單萜吲哚生物堿及其制備方法和應用，該擬單萜吲哚生物堿具有高效、低毒的特性，制備方法簡單易實施?？梢詰糜谥苽淇鼓[瘤藥物中。

為了實現上述目標，本發明采用如下的技術方案：

擬單萜吲哚生物堿，結構通式如式(I)所示：