[發明專利]microRNA?1254及其種子基序和非種子序列在抑制腫瘤惡性增殖中的應用

在審

• 申請號: 201710612746.1
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107456582A
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 任進;蒲夢璠;戚新明;苗玲玲;陳靜;陶周騰
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7088;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 張皓,徐琳

本發明公開了microRNA?1254、含其種子基序和/或非種子序列的小RNA序列及其藥物組合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。經研究發現，microRNA?1254可以抑制非小細胞肺癌細胞株NCI?H1975和A549的細胞活力，并在肺癌A549裸鼠移植瘤模型中顯著抑制裸鼠的腫瘤生長；在本發明中所發現的microRNA?1254抗腫瘤具體作用機制是microRNA?1254通過其種子基序與血紅素氧化酶1mRNA的3’?非翻譯區結合、并通過其非種子序列與轉錄因子激活蛋白2αmRNA的3’?UTR結合，從而抑制HO?1和其轉錄因子TFAP2α的蛋白水平，最終達到抑制腫瘤生長的目的。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及microRNA-1254(miR-1254)、含其種子基序和/或非種子序列的小RNA序列及其藥物組合物在制備用于抑制和/或治療腫瘤的藥物中的用途。

背景技術

血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)是血紅素代謝的限速酶，它催化游離血紅素釋放出膽綠素、CO和Fe²⁺，膽綠素在膽綠素還原酶作用下生成膽紅素[Proc NatlAcadSci USA 1968；61:748-755]。正常機體中，HO-1除了在肝臟和脾臟組織中高表達之外，在其他組織中表達量都比較低；但HO-1可以在多種腫瘤組織中被誘導高表達，如黑色素瘤[Jpn J Cancer Res 2000；91:906-910]、惡性膠質瘤[Brain Res 2000；882:1-8]、胰腺癌[Clin Cancer Res 2005；11:3790-3798]、前列腺癌[Urology 1996；47:727-733]和非小細胞肺癌[PLoS One 2012；7:e35065]等。越來越多的研究表明，HO-1能夠調節細胞凋亡和周期，刺激血管生成，抑制或終止炎癥反應，繼而調控腫瘤的生長[Antioxid Redox Signal2007；9:2099-2117]，因此，HO-1是一個具有開發潛力的癌癥治療的新靶點。

microRNAs是一類長約22nt，在機體內發揮著調節基因轉錄和翻譯的內源性非編碼單鏈RNA分子。這類小RNA分子不僅可以通過與靶基因mRNA配對來誘導蛋白編碼基因的轉錄后抑制，還可以以直接或間接的方式對基因的轉錄水平發揮激活或抑制作用，從而參與調控細胞的多種生理過程，包括增殖、分化、凋亡和代謝[Cell.2004；116(2):281-97]。HO-1作為一個在腫瘤發生發展中發揮了重要作用的基因，有很多miRNA可以調控其表達。JoanD.Beckman等人研究發現，在HEK293細胞中，miR-377與miR-217均能通過其種子區序列直接與HO-1的3’UTR結合，從而聯合抑制HO-1蛋白的表達[Journal of Biological Chemistry2011；286:3194-3202]。本發明的發明人研究也發現，miR-1304能夠通過其種子區序列靶向HO-1的3’UTR，繼而通過下調HO-1的表達抑制非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的生長[ActaPharmacol Sin.2017；38:110-119]。另外，miRNA還可以通過抑制HO-1進而增強癌細胞對化療藥物的敏感性。例如，在腎細胞癌中，miR-220c能夠通過抑制HO-1的表達緩解癌細胞對索拉替尼和伊馬替尼的耐藥作用[Neoplasma 2014；61:680-689]。