[發明專利]一種載復合藥物成分的納米粒子

在審

• 申請號: 201710611994.4
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107441502A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發明（設計）人: 于洋;于文淵;高銘鑫;王鵬程;唐田
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/727;A61L31/16;A61L31/14;A61L29/16;A61L29/14;A61P9/10;A61P7/02;A61K31/405;A61K31/337
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君,王文紅

技術領域

本發明屬于醫療材料領域，具體涉及一種負載復合藥物的納米材料及其制備方法。

背景技術

隨著我國人民生活水平的不斷提高以及人口老齡化的加劇，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已經日益成為嚴重威脅人民生命健康的疾病。冠狀動脈支架植入術(PCI)與冠狀動脈旁路移植術(CABG)是目前治療冠心病的兩大手段，但PCI和CABG術后血管再狹窄的發生率高達15—60％，如今，局部給藥治療血管再狹窄的方法主要有藥物洗脫支架(Dmg-eluting stenl，DES)和基于球囊導管的藥物傳遞系統。雖然已經有DES進入了臨床應用，但是DES仍然存在一些有效性和安全性的問題。DES重要的缺陷就是在支架撐桿上藥物濃度最高，抗增殖藥物可抑制內皮的愈合，而此部位的內皮愈合是最重要的。另一方面，支架邊緣和撐桿之間的部位卻不能完全抑制新生內膜的形成，從而影響了DES的療效。此外，DES不能應用在小血管和分支血管的病變部位,也不適用于冠脈搭橋術。一些重要的安全問題也沒有完全明確，如圍術期血栓、晚期支架貼壁不良、形成動脈瘤、邊緣效應、用于結合藥物所選用的聚合物引起的晚期炎癥反應、釋放毒素等。因此，有必要開發其它局部藥物傳遞系統作為DES的補充。

針對藥物輸送到沒有被支架直接覆蓋的血管部位，特別是小血管和多支血管，有必要采用其它局部藥物傳遞系統，以抑制血管內圍術期的血管內血栓形成、術后短期(1年內)的內膜增厚以及遠期的粥樣硬化。

發明內容

針對本領域存在的不足之處，本發明的目的在于提供一種載復合藥物成分的納米粒子。

本發明的第二個目的是提出所述載復合藥物成分的納米粒子的制備方法。

本發明的第三個目的是提出該載復合藥物成分的納米粒子的應用。

實現本發明上述目的的技術方案為：

一種載復合藥物成分的納米粒子，為陽離子表面活性劑修飾的納米粒子，所述納米粒子負載有肝素、紫杉醇、氟伐他汀復合藥物；所述陽離子表面活性劑為溴化雙十二烷基二甲基銨(didodecyl dimethylammonium bromide，DMAB)。

本發明還提出所述的載復合藥物成分的納米粒子的制備方法，包括步驟：

1)肝素、紫杉醇和氟伐他汀溶解于水，制成復合藥物溶液，

2)向有機溶液中溶解聚乳酸-羥基乙酸共聚體(PLGA)，加入復合藥物溶液，然后立即在冰浴條件下超聲分散，形成W1/O溶液，冷卻得到初乳；

3)初乳加入到聚乙烯醇水溶液中，在冰浴條件下超聲分散，形成W1/O/w2復乳，

4)W1/O/w2復乳經過溶劑揮發、離心分離、洗滌，獲得固化了的納米粒子，

5)用陽離子表面活性劑配制成溶液，與步驟4)所得納米粒子混合，充分混合后冷凍干燥。

本發明的一種優選技術方案為，步驟1)中肝素溶解于水的質量濃度為10～30％、紫杉醇溶解于水的質量濃度為10～20％，氟伐他汀溶解于水的質量濃度為20～40％。

其中，步驟2)所述有機溶液為二氯甲烷和丙酮體積比1：1～2的混合溶液，其中聚乳酸-羥基乙酸共聚體質量濃度為30～70％，所述有機溶液中含有0.01～0.1％質量濃度的乳化劑，所述乳化劑為普流尼克F68。

因為復合藥物溶液加入到有機溶液之后要揮發除去有機溶劑，對復合藥物溶液：有機溶液體積比例不做限定。

其中，步驟2)中，在冰浴條件下超聲分散1～2min，再在2～5℃下靜置，以獲得穩定的初乳。

其中，步驟3)中，初乳按照1：10～30的體積比加入到聚乙烯醇水溶液中，所述聚乙烯醇分子量為30000～70000，聚乙烯醇水溶液的質量濃度為0.2～5％，所述超聲分散的時間為1～5min。

其中，步驟4)中，W1/O/w2復乳經過常壓在攪拌揮發10～15h，再減壓揮發1～3h，以除去有機溶劑；所述減壓揮發的表壓為-0.1～-0.2MPa；所述離心分離的轉速為15000～50000，離心時間為20～40min；所述洗滌是用蒸餾水洗滌。

優選地，步驟5)中，所述陽離子表面活性劑與納米粒子的質量比例為1～10：95；所述陽離子表面活性劑為溴化雙十二烷基二甲基銨(didodecyl dimethylammonium bromide，DMAB)。

其中，步驟5)中用陽離子表面活性劑的溶液，與納米粒子混合后，超聲處理60秒，經過0±2℃的預預凍和-30～-10℃冷凍干燥。