[發明專利]一種替格瑞洛的合成方法

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• 申請號: 201710603920.6
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN107141298A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 佘陽
• 申請（專利權）人: 蘇州信恩醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成式（1）化合物替格瑞洛中間體的方法，其特征在于：先將化合物（2）和化合物（3）經取代反應制得化合物（4）；所述化合物（4）經硫醇的取代反應制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）經鈀催化不對稱烯丙位取代反應制得化合物（7）； 化合物（7）經不對稱雙羥基化反應制得化合物（8）；化合物（8）經雙羥基保護反應制得化合物（9）；化合物（9）經羥基取代反應制得化合物（10）；最后化合物（10）經羥基脫保護反應得到替格瑞洛（1），其反應式如下所示：

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2.一種替格瑞洛的中間體化合物（4）的制備方法，包含如下步驟：將化合物（2）和化合物（3）經取代反應制得化合物（4），反應式如下所示：

；

優選地，化合物（2）反應的溶劑選自無水THF、無水乙醚、無水甲苯、無水二甲苯、無水二氯甲烷無水、2-甲基四氫呋喃、無水DMSO、無水DMA、無水DMF和無水TBME中的一種或幾種，其中優選溶劑為無水DMA。

3.一種替格瑞洛中間體化合物（5）的制備方法，其特征在于：化合物（4）經硫醇的取代反應制得化合物（5），反應的步驟如下所示：

；

優選地，反應溶劑選自無水THF、無水乙醚、無水甲苯、無水二甲苯、無水二氯甲烷無水、2-甲基四氫呋喃、無水DMSO、無水DMA、無水DMF和無水TBME中的一種或幾種，其中優選溶劑為無水DMA。

4.一種替格瑞洛中間體化合物（7）的制備方法，其特征在于：化合物（5）和化合物（6）經鈀催化不對稱烯丙位取代反應制得化合物（7），反應的步驟如下所示：

。

5.如權利要求4所示的制備方法，其特征在于: 反應溶劑選自無水THF、無水乙醚、無水甲苯、無水二甲苯、無水二氯甲烷無水、2-甲基四氫呋喃、無水DMSO、無水DMA、無水DMF和無水TBME中的一種或幾種，其中優選溶劑為無水DMF；反應溫度選自0℃～100℃，其中優選溫度為60℃～80℃；反應催化劑選自Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, [Pd(allyl)Cl]₂, Pd(OAc)₂和PdCl₂中的一種或幾種，其中優選催化劑為Pd₂(dba)₃；配體選自PPh₃, dba, P(OEt)₃, P(環己烷基)₃, P(叔丁基)₃, P(對甲苯基)₃，P(3,5-二甲苯基)₃，P(對三氟甲苯基)₃和P(OMe)₃中的一種或幾種，其中優選P(OMe)₃；催化劑和配體的比例為1:2。

6.一種替格瑞洛中間體化合物（8）的制備方法，其特征在于：化合物（7）經不對稱雙羥基化反應制得化合物（8），反應的步驟如下所示：

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7.如權利要求6所示的制備方法，其特征在于: 反應溶劑選自THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、DMSO、DMA、DMF、丙酮、叔丁醇和TBME中的一種或幾種，其中優選溶劑為丙酮；反應溫度選自-20℃～60℃，其中優選溫度為0℃～20℃。

8.一種替格瑞洛中間體化合物（9）的制備方法，其特征在于：化合物（8）經雙羥基保護反應制得化合物（9），反應的步驟如下所示：

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9.一種替格瑞洛中間體化合物（10）的制備方法，其特征在于：化合物（9）經羥基取代反應制得化合物（10），反應的步驟如下所示：

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10.一種替格瑞洛（1）的制備方法，其特征在于：最后化合物（10）經羥基脫保護反應得到替格瑞洛（1），反應的步驟如下所示：

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