[發(fā)明專利]用于遞送Wnt信號通路抑制劑的脂質(zhì)體制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710600514.4
• 申請日: 2017-07-21
• 公開（公告）號: CN107441045B
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐宇虹;屠梅青;陳曉靜
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州源生醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京金思港知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11349
• 代理人: 邵毓琴;李晶

本文提供一種用于遞送Wnt信號通路抑制劑的脂質(zhì)體制劑，其包含脂質(zhì)分子和Wnt信號通路抑制劑，其中，所述脂質(zhì)體制劑通過如下步驟制備：(1)提供Wnt信號通路抑制劑的水溶液，并且提供脂質(zhì)分子的醇溶液；(2)將所述Wnt信號通路抑制劑的水溶液與所述脂質(zhì)分子的醇溶液混合；(3)除去醇溶劑，從而得到裝載有Wnt信號通路抑制劑的脂質(zhì)體制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于遞送Wnt信號通路抑制劑的脂質(zhì)體制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

脂質(zhì)體是一種類似細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層的微小囊泡，具有良好的生物相容性，靶向性，增加藥物有效濃度，降低藥物毒性等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)脂質(zhì)體中藥物裝載的機(jī)制不同，一般分為主動載藥和被動載藥兩大類。傳統(tǒng)上，采用被動載藥裝載藥物，這種方法主要適用于脂溶性強(qiáng)的或水溶性強(qiáng)的藥物，但是這種載藥方式的包封率不高，并且受到藥物脂溶性或水溶性的限制。

Wnt信號通路參與細(xì)胞的多種復(fù)雜生化反應(yīng)過程，不僅在胚胎發(fā)育調(diào)控中起至關(guān)重要的作用，而且Wnt通路的功能障礙與腫瘤的發(fā)生也有密切關(guān)系。目前，Wnt信號通路與人類腫瘤的關(guān)系備受關(guān)注，是國際前沿的一個研究熱點(diǎn)。已有實(shí)驗(yàn)表明：Wnt信號通路抑制劑可以廣泛地應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域。Wnt信號通路抑制劑作為一種新型藥物，其毒性作用阻礙了它的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。脂質(zhì)體作為一種良好的藥物載體，具有良好的生物相容性。因此，將脂質(zhì)體作為Wnt信號通路抑制劑的載體，將治療有效量的Wnt信號通路抑制劑包載于脂質(zhì)體內(nèi)，可在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本文提供用于遞送Wnt信號通路抑制劑的脂質(zhì)體制劑，其包含脂質(zhì)分子和Wnt信號通路抑制劑，

其中，所述脂質(zhì)體制劑通過如下步驟制備：

(1)提供Wnt信號通路抑制劑的水溶液，并且提供脂質(zhì)分子的醇溶液；

(2)將所述Wnt信號通路抑制劑的水溶液與所述脂質(zhì)分子的醇溶液混合，

(3)除去醇溶劑，從而得到裝載有Wnt信號通路抑制劑的脂質(zhì)體制劑。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，在將所述脂質(zhì)分子的醇溶液與所述Wnt信號通路抑制劑的水溶液混合之前，向所述脂質(zhì)分子的醇溶液中加入銨鹽溶液以形成空白囊泡，隨后采用所述銨鹽溶液對所述空白囊泡進(jìn)行透析，從而在所述空白囊泡內(nèi)外形成濃度梯度；并且，在將所述脂質(zhì)分子的醇溶液與所述Wnt信號通路抑制劑的水溶液混合之前，向所述Wnt信號通路抑制劑的水溶液中加入增溶劑，隨后，將其中加入了增溶劑的Wnt信號通路抑制劑的水溶液與透析后的空白囊泡混合，從而通過所述空白囊泡內(nèi)外的濃度梯度將所述Wnt通路抑制劑裝載于所述空白囊泡中，得到其中裝載的Wnt信號通路抑制劑的濃度高于0.5mg/ml的脂質(zhì)體制劑。所述銨鹽溶液可以是硫酸銨溶液。所述增溶劑可以是β-環(huán)糊精。

本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑中，所述Wnt信號通路抑制劑選自下述通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

X₁、X₂、X₃、X₄獨(dú)立地為CR₄或N；

Y₁、Y₂、Y₃獨(dú)立地為氫，

R₁為芳基、嗎啉基、哌嗪基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的6元雜芳基，其中的每一個可以任選地被R₄取代；

R₂為芳基、嗎啉基、哌嗪基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的6元雜芳基，其中的每一個可以任選地被R₄取代；