[發(fā)明專利]依魯替尼高效制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710596824.3 | 申請日： | 2017-07-20 |
| 公開（公告）號： | CN107383017B | 公開（公告）日： | 2020-01-14 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 馬春華;毛龍飛;苗玉淇;丁清杰;朱虹;李偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 河南師范大學(xué) |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 41139 新鄉(xiāng)市平原智匯知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) | 代理人： | 路寬 |
| 地址： | 453007 河*** | 國省代碼： | 河南;41 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 產(chǎn)品光學(xué)純度 有機(jī)合成技術(shù) 反應(yīng)條件 高效制備 合成路線 環(huán)境友好 | ||
本發(fā)明公開了一種依魯替尼高效制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體合成路線為：本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本低廉、便于純化、環(huán)境友好、產(chǎn)品光學(xué)純度高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物及其原料和中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依魯替尼高效制備方法。
背景技術(shù)
依魯替尼(通用名：Ibrutinib)是一種用于治療B-淋巴細(xì)胞惡性增殖疾病的藥物，它是Btk激酶的不可逆抑制劑，于2013年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。2013年12月，F(xiàn)DA授予該藥物突破性療法稱號，是FDA推出突破性新藥新政以來獲準(zhǔn)的第二個享此待遇的藥品。隨后其適應(yīng)癥被FDA擴(kuò)展到治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)。該藥市場前景巨大，經(jīng)Evaluate pharma預(yù)測，未來5年，全球年銷售量逼近60億美元。
伊魯替尼的中文化學(xué)名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化學(xué)名：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其結(jié)構(gòu)式如下：
關(guān)于伊魯替尼的制備此前已有報(bào)道，美國專利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636報(bào)道了伊魯替尼及其類似物的合成方法，該方法以4-苯氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過酰化、縮合、甲氧基化、吡唑環(huán)化、嘧啶環(huán)化、N-烷基化、脫保護(hù)和丙烯?；确磻?yīng)使官能團(tuán)逐漸累加，最終合成目標(biāo)產(chǎn)物，其具體合成路線如下所示。然而該合成路線存在以下問題：1、合成路線繁瑣且所用試劑三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷對人和環(huán)境有危害，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；2、使用Mitsunobu反應(yīng)通過哌啶環(huán)上的C-3的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)引入相應(yīng)的手性中心，相關(guān)研究表明Mitsunobu反應(yīng)會引起手性中心的部分消旋化，進(jìn)而降低產(chǎn)物的光學(xué)純度。
歐洲專利WO2013003629報(bào)道了一種改進(jìn)的依魯替尼的合成方法，其以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺為原料，經(jīng)過鹵代反應(yīng)得到相應(yīng)的鹵代物，再通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)引入苯氧苯基團(tuán)，同樣的使用Mitsunobu反應(yīng)引入具有手性中心的哌啶環(huán)，再脫除相應(yīng)的保護(hù)基得到游離的仲胺，最后將其丙烯?；玫侥繕?biāo)化合物，其具體合成路線如下所示。與上述方法相比，合成步驟雖有所減少，總收率有一定提高，但該合成路線依然要用到Mitsunobu反應(yīng)，這也會使目標(biāo)產(chǎn)物的光學(xué)純度降低；另一方面，Suzuki反應(yīng)需要昂貴且不穩(wěn)定的硼酸中間體，這些因素使得制造成本及光學(xué)純度均不夠理想。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中合成產(chǎn)品的光學(xué)純度低及成本高的缺陷而提供了一種操作簡便、反應(yīng)條件溫和、成本低廉、光學(xué)純度較高、便于純化且適合工業(yè)化生產(chǎn)的依魯替尼高效制備方法。
本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，依魯替尼高效制備方法，其特征在于具體步驟為：
(1)3-氨基哌啶化合物II依次通過D-焦谷氨酸進(jìn)行手性拆分、(Boc)2O進(jìn)行Boc保護(hù)和亞硝酸鈉進(jìn)行亞硝基化反應(yīng)得到亞硝基化合物III；
(2)亞硝基化合物III在還原劑/AcOH體系中進(jìn)行硝基還原后通過HCl作用脫去Boc保護(hù)基得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV，其中還原劑為鐵粉、鋅粉、鎂帶或Pd/C-H2；
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