[發明專利]一種雷替曲塞縮合雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201710588226.1
• 申請日: 2017-07-19
• 公開（公告）號: CN107129492A
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發明（設計）人: 陳云;張鑫宇;王斌
• 申請（專利權）人: 南京普氟生物檢測技術有限公司
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;B01J23/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物雜質制備領域，具體涉及一種雷替曲塞縮合雜質的制備方法。

背景技術

雷替曲塞，化學名N-[5-[N-甲基-N-[(2-甲基-3，4-二氫-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，商品名拓優得(Tomudex)，是一種特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，用于治療晚期結直腸癌。臨床試驗表明本品比常規一線治療藥物5-氟尿嘧啶毒性小、活性高、使用方便，在英國等西歐國家已經成為晚期結直腸癌一線治療藥物。

雷替曲塞的化學結構式如下：

雷替曲塞的兩個羧基會脫水縮合產生如下結構的雜質：

該雜質含量會隨著雷替曲塞的存放時間的延長而提高，尤其是溫度較高的情況下，增長非常明顯，因此必須要獲得該雜質的標準品對該雜質進行定量監控。

目前主要有兩種方法制備該雜質。一種方法是化學合成，該方法制備量大，但是合成路徑中涉及一種劇毒物質，危險性高，環保壓力大；另一種方法是加熱脫水縮合，申請人將雷替曲塞用醇水溶液溶解后于高溫條件下加熱脫水，但是這種方法轉化率低，收率僅在15％左右。所以，這兩種方法都存在明顯的缺陷。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種雷替曲塞縮合雜質的制備方法。

本發明通過下面的技術方案得以實現：

一種雷替曲塞縮合雜質的制備方法，該縮合雜質的化學結構式如下，以雷替曲塞為原料，以醇水為反應體系，高溫脫水，再分離精制，關鍵在于：以二氧化錳為催化劑；

優選地，所述醇水優選乙醇水溶液，乙醇體積百分濃度進一步優選50-60％。

優選地，二氧化錳重量為原料重量的20-30％。

優選地，所述高溫優選120-140℃。

優選地，高溫反應3-5小時。

優選地，所述分離精制包括過濾去除催化劑，對濾液濃縮后用硅膠柱層析分離純化。

優選地，硅膠柱層析洗脫用的溶劑體系為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，薄層板顯色監控收集目標組分。

二氧化錳用于催化雷替曲塞兩個羧基脫水縮合的催化劑的用途。

本發明的優點：

本發明以二氧化錳為催化劑，可以顯著提高縮合雜質的得率，由現有技術的約15％提高到85％左右，提高了雷替曲塞原料的利用率，降低縮合雜質的制備成本。

附圖說明

圖1為本發明方法的工藝路線圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步介紹本發明的技術方案。

實施例1縮合雜質的制備

將200mg雷替曲塞原料置于500mL三頸瓶中，用200mL乙醇體積百分濃度為55％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化錳粉末50mg，在三頸瓶上插溫度計、攪拌器和冷凝回流設備，置于油浴中反應，待反應液中溫度上升到130℃后計時，攪拌反應4小時。

反應結束后，冷卻至室溫，過濾收集濾液，濃縮后用硅膠柱層析純化。洗脫劑為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，等度洗脫，根據薄層板顯色監控收集目標餾分(約5-6個柱體積)。目標餾分濃縮至干得白色粉末(162.5mg)，經鑒定為雷替曲塞兩個羧基脫水縮合形成的縮合雜質。¹H NMR(400MHz,C5D5N):δ(ppm)＝2.43(CH3)；12.33(NH)；7.93,7.94,7.55(苯環上三個氫)；4.72(CH2)；3.05(N-CH3)；6.02,8.11(硫雜環上兩個氫)；8.78(-NH-)；4.33(CH)；1.93,2.16,2.18,2.27(縮合環上兩個-CH2-)。

實施例2縮合雜質的制備

將200mg雷替曲塞原料置于500mL三頸瓶中，用200mL乙醇體積百分濃度為50％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化錳粉末40mg，在三頸瓶上插溫度計、攪拌器和冷凝回流設備，置于油浴中反應，待反應液中溫度上升到120℃后計時，攪拌反應5小時。

反應結束后，冷卻至室溫，過濾收集濾液，濃縮后用硅膠柱層析純化。洗脫劑為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，等度洗脫，根據薄層板顯色監控收集目標餾分(約5-6個柱體積)。目標餾分濃縮至干得白色粉末(160.7mg)，經鑒定為雷替曲塞兩個羧基脫水縮合形成的縮合雜質。核磁鑒定信息同實施例1。

實施例3縮合雜質的制備