[發明專利]VEGF/DLL4結合劑及其應用

有效

• 申請號: 201710584230.0
• 申請日: 2012-09-24
• 公開（公告）號: CN107722122B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 奧斯丁·L·格尼;阿龍·肯·薩拓;C·J·邦德
• 申請（專利權）人: 昂考梅德藥品有限公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;C07K16/28;C12N15/13;A61K45/06;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/7068;A61K31/4745
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 龐東成;張培源

1.一種雙特異性抗體在制造用于癌癥治療的藥物中的應用，其中，所述癌選自由結直腸癌、結腸癌和卵巢癌組成的組，并且所述雙特異性抗體包含：

a)特異性結合人血管內皮生長因子(VEGF)的第一抗原結合位點；和

b)特異性結合人δ樣4配體(DLL4)的第二抗原結合位點，

其中，所述第一抗原結合位點包含：NYWMH(SEQ ID NO:17)的重鏈CDR1、DINPSNGRTSYKEKFKR(SEQ ID NO:18)的重鏈CDR2和HYDDKYYPLMDY(SEQ ID NO:19)的重鏈CDR3；

其中，所述第二抗原結合位點包含：TAYYIH(SEQ ID NO:13)或AYYIH(SEQ ID NO:79)的重鏈CDR1、YIANYNRATNYNQKFKG(SEQ ID NO:14)、YISSYNGATNYNQKFKG(SEQ ID NO:15)、YIAGYKDATNYNQKFKG(SEQ ID NO:59)或YISNYNRATNYNQKFKG(SEQ ID NO:65)的重鏈CDR2和RDYDYDVGMDY(SEQ ID NO:16)的重鏈CDR3；并且

其中，所述第一抗原結合位點和第二抗原結合位點均包含：RASESVDNYGISFMK(SEQ IDNO:20)的輕鏈CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:21)的輕鏈CDR2和QQSKEVPWTFGG(SEQ ID NO:22)的輕鏈CDR3。

2.如權利要求1所述的應用，其中，所述癌癥是卵巢癌，所述癌癥治療包括施用所述抗體和至少一種額外的治療劑，并且所述至少一種額外的治療劑包括紫杉醇、多西他賽、或白蛋白結合紫杉醇。

3.如權利要求1所述的應用，其中，所述癌癥是結直腸癌或結腸癌，所述癌癥治療包括施用所述抗體和至少一種額外的治療劑，并且所述至少一種額外的治療劑包括葉酸補充劑、5-氟尿嘧啶、拓撲異構酶抑制劑或其組合。

4.如權利要求3所述的應用，其中，所述葉酸補充劑包括亞葉酸。

5.如權利要求3所述的應用，其中，所述拓撲異構酶抑制劑包括伊立替康。

6.如權利要求3所述的應用，其中，所述至少一種額外的治療劑包括亞葉酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康。

7.如權利要求1至6中任一項所述的應用，其中，所述雙特異性抗體包括：

(a)SEQ ID NO:11的第一重鏈可變區；

(b)SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:64的第二重鏈可變區；和

(c)SEQ ID NO:12的第一輕鏈可變區和第二輕鏈可變區。

8.如權利要求1至6中任一項所述的應用，其中，所述雙特異性抗體包含第一CH3結構域和第二CH3結構域，所述第一CH3結構域和第二CH3結構域各自經修飾以促進異源多聚體的形成。

9.如權利要求8所述的應用，其中，所述第一CH3結構域和第二CH3結構域基于靜電效應進行修飾。

10.如權利要求1至6中任一項所述的應用，其中，所述雙特異性抗體是單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、IgG1抗體或IgG2抗體。

11.如權利要求1至6中任一項所述的應用，其中，所述雙特異性抗體包含第一人IgG2恒定區和第二人IgG2恒定區，所述第一人IgG2恒定區在對應于SEQ ID NO:42的249位和288位的位點具有氨基酸取代，其中所述氨基酸替換為谷氨酸或天冬氨酸；所述第二人IgG2恒定區在對應于SEQ ID NO:42的236位和278位具有氨基酸取代，其中所述氨基酸替換為賴氨酸。