[發明專利]一種抑制小鼠關節炎癥的多肽及其應用

在審

• 申請號: 201710568241.X
• 申請日: 2017-07-13
• 公開（公告）號: CN109251237A
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 汪雪峰;毛朝明;陳德玉;舒揚;馮玎琦
• 申請（專利權）人: 江蘇大學附屬醫院
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;A61K38/17;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷

本發明公開了一種抑制小鼠關節炎癥的多肽及其應用。來自于日本血吸蟲蟲卵及成蟲抗原中的小分子多肽SJMHE1由24個氨基酸組成，是人和小鼠HSP60分子共同的T細胞表位，能預防和治療小鼠膠原誘導的關節炎。本發明的有益效益是可用于治療類風濕性關節炎，具有潛在的新藥開發價值。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種抑制小鼠關節炎癥的多肽及其應用。

背景技術

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)影響全球約1％的人口，我國發病率約為0.3-0.5％，RA的致殘率很高，未經治療的RA患者2-3年致殘率高達70％，由此造成喪失勞動能力的人群高達千余萬，已經成為一種嚴重威脅人類健康的疾病^[1]。當前，RA的臨床治療仍以非甾體抗炎藥物和慢作用抗風濕藥物為主，糖皮質激素和細胞毒免疫抑制劑也較為常用，這些藥物均有一定療效，但由于毒副反應較大，病人難以長期服用。因此，急需尋求新的特異性作用靶點或新的干預手段對RA患者進行治療，開發毒性小且能夠有效治療的藥物及其作用機制的研究不僅具有重要的社會效益，而且必將產生重大的經濟效益。

探索RA致病機理，并且依此研發相關新藥是醫學界研究的熱點。目前認為在RA疾病發展過程中，存在外周免疫耐受異常、淋巴細胞異常增殖和T細胞內環境穩態的失衡。而調節性T細胞(Tregs)是維持機體自身耐受及免疫平衡所必需，大量的研究表明，靶向于Tregs的治療，重建自身免疫病患者的免疫自穩，將是一種相對安全且長期有效的治療策略與方法。在自發性關節炎患者的關節中，Th17細胞的數量顯著增高的同時，Tregs的數量顯著降低，Tregs與Th17細胞的數量在患者炎癥關節中呈相反的關系，提示Tregs/Th17細胞失衡參與自身免疫性關節炎的發病，因此，活化Tregs，重建RA等自身免疫性疾病患者的免疫平衡，是目前研究的熱點問題之一。

目前，利用Tregs重建RA患者的免疫穩態越來越受到國內外學者的關注，用于治療RA的細胞因子拮抗劑和共刺激分子如anti-TNF-α、anti-IL-6、CTLA4-Ig等，其治療效應的發揮與Tregs的誘導密切相關，但這些藥物在抑制自身免疫病理反應的同時，也殺傷正常免疫細胞，長期用藥會導致嚴重感染等致命的不良反應。近年來，利用識別自身免疫反應中致病性T細胞的表位肽，通過誘導Tregs，分泌抑制性細胞因子IL-10、TGF-β等抑制自身免疫或過敏性疾病的發生，避免了細胞因子拮抗劑對正常免疫細胞的殺傷，副作用少，成為現在免疫治療的一個全新的研究領域。例如，識別人HSP60分子的一段多肽P277，已進行了人類1型糖尿病的III期臨床，可顯著保護胰島β細胞的功能，且無副反應；格拉默(glatiramer)，一個由谷氨酸(Glu)、賴氨酸(Lys)、酪氨酸(Tyr)和丙氨酸(Ala)組成的隨機多肽(GLAT)，是磷酸鞘氨醇的小分子模擬物，已用于治療多發性硬化癥患者，取得了很好的治療效果。這些最新的研究結果提示：開發這些小分子多肽，通過直接或間接的方法抑制自身免疫反應中致病性T細胞，將比細胞因子拮抗劑治療更經濟，副作用小，且治療范圍更廣泛。

目前用于關節炎治療的多肽主要是血管活性腸肽、以及來自于人HSP60、分支桿菌HSP65、人II型膠原的表位肽。2009年，Koffeman等的研究發現大腸桿菌HSP蛋白與致病性T細胞同源的表位肽dnaJP1具有很強的抗炎效應，并進行了dnaJP1治療類風濕性關節炎的II期臨床試驗，獲得了較好的治療效果。同年，Root-Bernstein發現，與人髓磷脂堿基蛋白同源的、來自于麻疹病毒的多肽也具有很強的抗炎效應，其單次免疫就可顯著保護大鼠佐劑性關節炎的發生。但是，國內目前還沒有關于抑制小鼠膠原誘導關節炎的血吸蟲多肽的報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種抑制小鼠關節炎癥的多肽。

本發明的另一目的是提供該多肽的應用。

一種來自于日本血吸蟲的小分子多肽SJMHE1，其序列如SEQ ID NO.1所示。