[發明專利]一種利福平I晶型的制備方法

有效

• 申請號: 201710546505.1
• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN107163064B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 侯寶紅;郭楠楠;郝紅勛;張美景;鮑穎;徐昭
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

本發明涉及一種利福平I晶型的制備方法。在25～45℃，攪拌作用下，向有機溶劑中加入II晶型利福平粗品，形成懸浮液，攪拌4～15小時，進行溶劑介導轉晶；將所得懸浮液分離，干燥，得到利福平I晶型產品。為了進一步提高收率，在將懸浮液分離之前，可以將懸浮液進行冷卻，溫度降低至5～15℃。本申請通過溶劑介導轉晶方法制得利福平I晶型產品，平均粒度達到160μm左右，堆密度為0.57g/mL左右，粒度分布均勻，晶體晶型規整，易于過濾。產品流動性好，休止角37°左右，純度高于99.0％，過程收率高于90.0％。本申請方法操作簡單，耗時短，耗能低。

技術領域

本發明屬于化學工程工業結晶技術領域，特別涉及一種利福平I晶型的制備方法。

背景技術

利福平(Rifampicin)的化學名稱為3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]- 利福霉素。分子式為：C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量：822.95，CAS號：13292-46-1，外觀為鮮紅色或暗紅色結晶粉末，易溶于氯仿，微溶于水。結構式如下式所示：

利福平是一種重要的抗結核藥物，對多種病原微生物均有抗菌活性。1966 年，意大利Leptit公司Maggi等人首次以半合成法成功研制利福平，1969年正式投入生產。1972年，我國試制成功，國內外生產方法雷同，均采用地中海諾卡氏菌發酵，經分離、純化等步驟得到原料利福霉素SV，用來合成利福平。

利福平存在多晶現象。最常見的有I型、II型、SV型及無定型四種。不同的晶型是通過采用不同的溶劑或改變結晶條件得到，其中I晶型和II晶型為臨床應用藥物。I晶型利福平以正丁醇為溶劑，II晶型利福平以丙酮為溶劑，重結晶得到。I晶型的堆密度為0.4g/mL左右，II晶型的堆密度為0.5g/mL左右。相較于II晶型，I晶型在人體內的生物利用度略高于II晶型。I晶型利福平加熱至260 ℃左右發生分解放熱，II晶型加熱至200℃左右發生分解。在隔絕空氣的條件下， II晶型利福平加熱至190℃左右會轉變成I晶型，且該轉變過程是吸熱的，說明兩者為互變晶型。目前市場上的利福平產品主要為I晶型和II晶型利福平。

專利CN 103755723 A提出將純度≥90％的I晶型利福平粗品加入正丁醇或石油醚溶劑中，溶液濃度為利福平：溶劑＝0.16～0.30g/mL，加入溶劑體積的1～6％的水，升溫至75～85℃溶解完全。采用蒸發/冷卻結晶聯用，最終將溫度降至20～35 ℃，過濾、洗滌、干燥，得到利福平I晶型產品。該方法先加熱溶解原料、再蒸發溶劑、降溫冷卻結晶，其缺點是結晶過程耗能較高。專利CN 1690059 A提出采用一鍋燴的方法合成利福平。將利福霉素SV發酵濾液分離純化后，氧化成利福霉素S的醋酸酯氧化液，經環合反應后，加入正丁醇或氯仿溶解，在30～60℃下，pH5.0～5.5范圍內，水解縮合，降溫析出晶體，過濾洗滌得到粗品利福平，在正丁醇中重結晶得到利福平I晶型產品。該方法未詳述結晶條件，其缺點是反應在酸性條件下進行，會產生酸性廢液，反應過程冗長繁瑣。專利CN102079749 A提出將利福平粗品以正丁醇為溶劑在攪拌下溶解，溶解溫度保持在74℃～80 ℃之間，溶液濃度在25％～30％之間，系統水分不得高于6％；溶解完全后15 min，有大量晶核產生，以3～5℃/h降溫至55℃以下，降溫速率改為5～8℃/h，降溫至35℃以下，改用－10℃冰鹽水快速降溫到5℃以下。離心分離、真空干燥，得到堆密度≤0.3g/mL的利福平I晶型產品。該方法的缺點是先加熱溶解原料，后降溫結晶，能耗較高，并且所得產品粒度小，堆密度小。專利CN 1358724 A公開了一種制備堆密度≥0.7g/mL的I晶型利福平的方法：用利福霉素為原料合成利福平粗品，以正丁醇作為溶劑，溶液濃度為6～18％(0.048～0.15g/mL)，溫度控制在72℃以上溶解完全，加粗晶量的2～10％(重量)的晶種，晶種的粒度小于等于150目，以小于6℃/h的降溫速率降溫到10℃以下，得到高堆密度(≥0.7 g/mL)的利福平I晶型產品。該方法的缺點是結晶操作時間長，約為15小時，獲得的I晶型利福平產品流動性差，易聚結。