[發明專利]一種68Ga標記的類艾塞那肽化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710529794.4
• 申請日: 2017-07-02
• 公開（公告）號: CN107325169B
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: 王峰;楊敏;張朋俊;潘棟輝;徐宇平
• 申請（專利權）人: 南京市第一醫院;江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/13;A61K51/08;A61K103/00
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明公開了一種⁶⁸Ga標記的類艾塞那肽化合物及其制備方法和應用。⁶⁸Ga?NOTA?MAL?Cys³⁹?exendin?4由⁶⁸Ga標記前體化合物NOTA?MAL?Cys³⁹?exendin?4制得。本發明所述⁶⁸Ga?NOTA?MAL?Cys³⁹?exendin?4的合成時間約25min，標記產率高達80%以上，HPLC法測定產品放化純>98%，標記產物⁶⁸Ga?NOTA?MAL?Cys³⁹?exendin?4可以與GLP?1受體特異性結合，是很有潛力的GLP?1受體顯像劑，適用于臨床胰島素瘤的診斷。

技術領域

本發明屬于放射性核素標記技術領域，具體涉及一種⁶⁸Ga標記的類艾塞那肽化合物及其制備方法和應用。

背景技術

胰島素瘤又稱胰島β細胞瘤，是胰腺神經內分泌腫瘤中較為常見的一種，可引發高胰島素血癥，導致低血糖等癥狀。手術治療是胰島素瘤唯一的根治手段，而術前精確定位又是實施手術治療的關鍵。因胰島素瘤的瘤體較小(通常小于1-2cm)，常規的影像學檢查可能出現漏診，血管造影、選擇性動脈鈣刺激靜脈采血測定胰島素(ASVS)雖可提高檢出率，但屬侵入檢查，存在感染、出血等危險因素。精確度高且無創的腫瘤定位方式已成為近年來的研究熱點。

目前，生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)顯像被認為是檢測胃腸胰腺神經內分泌腫瘤最敏感的方法。常用的探針如¹¹¹In-DTPA-奧曲肽，它與腫瘤表達的SSTR-2特異性結合，顯像敏感度達80％～90％。然而許多胰島素瘤不表達SSTR-2，¹¹¹In-DTPA-奧曲肽顯像的敏感度低于50％。針對不同腫瘤中特定高表達的肽受體，選擇合適的分子探針進行腫瘤顯像，可以提高診斷的準確性和敏感度。

研究顯示，胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1receptor，GLP-1R)在神經內分泌腫瘤中高度表達，尤以胰島素瘤過度表達，而在正常組織如胰島，肺，腸等中少量表達，這為胰島素瘤的受體顯像和靶向治療提供了理想靶點。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 是由腸道細胞分泌的一種多功能肽類激素，在調節葡萄糖穩態中發揮重要作用。GLP-1通過與GLP-1受體(GLP-1R)特異性地結合，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的產生。然而GLP-1在體內很快被降解，半衰期極短(僅2min)，使其臨床應用價值受到限制。

艾塞那肽(Exendin-4)是從希拉毒蜥唾液中分離的一種多肽激素，由39個氨基酸殘基組成，與GLP-1有53％的同源性。與天然GLP-1相比，GLP-1受體激動劑艾塞那肽具有較強的二肽基酶抗性(血漿半衰期為60～90min)，可以在體內更持續，穩定的發揮GLP-1樣效應。研究顯示，胰島素瘤特別是良性胰島素瘤高表達GLP-1R。多種放射性核素標記exendin-4的類似物用于胰島素瘤的顯像在國內外也得到了廣泛的研究。¹¹¹In和⁹⁹Tcm標記的 exendin-4類似物用于胰島素瘤的SPECT顯像均已進行動物實驗和臨床研究。Wicki等用¹¹¹In-DTPA-Lys⁴⁰-Exendin-4對荷胰島素瘤小鼠進行SPECT顯像研究，藥物在腫瘤處濃聚，Wild嘗試用⁹⁹Tcm標記exendin-4類似物用于荷胰島素瘤小鼠顯像，Sowa-Staszczak則進行了臨床試驗，均取得良好效果。但是較低的分辨率和較高的輻照劑量，限制了其發展。