[發(fā)明專利]使用免疫球蛋白片段的胰島素綴合物在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710519561.6 | 申請日： | 2011-04-04 |
| 公開（公告）號： | CN107325170A | 公開（公告）日： | 2017-11-07 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 宋大海;申載熙;樸永振;任大成;裴城敏;權(quán)世昌 | 申請（專利權(quán)）人： | 韓美科學(xué)株式會社 |
| 主分類號： | C07K14/62 | 分類號： | C07K14/62;C07K1/107;A61K38/28;A61K47/68;A61P3/10 |
| 代理公司： | 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227 | 代理人： | 鄭斌,尹玉峰 |
| 地址： | 韓國*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 使用 免疫球蛋白 片段 胰島素 綴合物 | ||
1.胰島素綴合物，其通過將胰島素與免疫球蛋白Fc區(qū)經(jīng)非肽基聚合物連接而制備，所述非肽基聚合物選自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇與丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯基醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、可生物降解聚合物、脂質(zhì)聚合物、甲殼素、透明質(zhì)酸及其組合，其中所述非肽基聚合物與胰島素β鏈的氨基端連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物，其中所述胰島素是天然胰島素或者其變體、衍生物或片段，所述其變體、衍生物或片段通過對天然胰島素中氨基酸的替換、插入、缺失和修飾或其組合中的任意一種方法而制備。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物，其中所述非肽基聚合物的兩端連接所述免疫球蛋白Fc區(qū)的胺基或巰基和胰島素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)是非糖基化的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)由選自CH1結(jié)構(gòu)域、CH2結(jié)構(gòu)域、CH3結(jié)構(gòu)域和CH4結(jié)構(gòu)域的一至四個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)還包括鉸鏈區(qū)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)是來自于IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc區(qū)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)的每個結(jié)構(gòu)域是不同來源的結(jié)構(gòu)域雜合體，所述不同來源來自于選自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)是由相同來源的單鏈免疫球蛋白構(gòu)成的二聚體或多聚體。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)是IgG4 Fc區(qū)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的胰島素綴合物，其中所述免疫球蛋白Fc區(qū)是人的非糖基化IgG4 Fc區(qū)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物，其中所述非肽基聚合物的反應(yīng)性基團(tuán)選自醛基、丙醛基、丁醛基、馬來酰亞胺基和琥珀酰亞胺衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的胰島素綴合物，其中所述琥珀酰亞胺衍生物是琥珀酰亞胺丙酸酯、琥珀酰亞胺基羧甲基、羥基琥珀酰亞胺基或琥珀酰亞胺基碳酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的胰島素綴合物，其中所述非肽基聚合物的兩端都具有反應(yīng)性醛基。
15.一種具有改善的體內(nèi)持續(xù)時間和穩(wěn)定性的長效胰島素制劑，其包含權(quán)利要求1至14中任一項所述的胰島素綴合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的長效胰島素制劑，其中所述制劑用于治療糖尿病。
17.一種用于制備權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物的方法，其包括以下步驟：
(1)將在其每一端均具有醛、馬來酰亞胺或琥珀酰亞胺衍生物反應(yīng)性基團(tuán)的非肽基聚合物與免疫球蛋白Fc區(qū)的胺基或巰基共價連接；
(2)從(1)所述的反應(yīng)混合物中分離綴合物，其中所述綴合物包含與所述非肽基聚合物共價連接的所述免疫球蛋白Fc區(qū)；以及
(3)將胰島素與所分離綴合物中所述非肽基聚合物的另一端共價連接，從而生成包含各自連接到所述非肽基聚合物一端的所述免疫球蛋白Fc區(qū)和胰島素的肽綴合物。
18.一種用于制備權(quán)利要求1所述的胰島素綴合物的方法，其包括以下步驟：
(1)在pH 6.0下，將在其每一端均具有醛反應(yīng)性基團(tuán)的非肽基聚合物與免疫球蛋白Fc的N-端共價連接；
(2)從(1)所述的反應(yīng)混合物中分離綴合物，其中所述綴合物包含在其N-端與所述非肽基聚合物共價連接的所述免疫球蛋白Fc區(qū)；以及
(3)將胰島素與所分離綴合物中所述非肽基聚合物的另一端共價連接，從而生成包含各自連接到所述非肽基聚合物一端的所述免疫球蛋白Fc區(qū)和胰島素的肽綴合物。
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