[發明專利]一種4;5;6;7-四氫吡唑并[1;5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201710512802.4
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN107298682B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 徐學芹;周強;于凌波;安自強;劉月領;何燕平;焦家盛;王瑞琪;吳艷;徐富軍;馬汝建
• 申請（專利權）人: 天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種4,5,6,7?四氫吡唑并[1,5?A]吡嗪?2?甲酸乙酯的合成方法。解決既知方法合成操作困難，原料昂貴的技術問題。本產品原料為2?氯丙烯腈通過與芐胺反應得到3?(苯甲基氨基)?2?氯丙腈，加入1H?吡唑?5?甲醛，然后與氰基硼氫化鈉反應得到3?(((1H?吡唑?5?基)甲基)(苯甲基)氨基)?2?氯丙腈，將3?(((1H?吡唑?5?基)甲基)(苯甲基)氨基)?2?氯丙腈和碳酸銫溶于乙腈中，攪拌過夜即可得到5?苯甲基?4,5,6,7?四氫吡唑并[1,5?a]吡嗪?7?甲腈，將5?苯甲基?4,5,6,7?四氫吡唑并[1,5?a]吡嗪?7?甲腈溶于乙醇，低溫充入鹽酸氣反應，在恢復室溫即可得到乙基5?苯甲基?4,5,6,7?四氫吡唑并[1,5?a]吡嗪?7?甲酸基酯，將其和鈀碳和溶于乙醇中，氫氣保護攪拌過夜即可還原得到最終化合物。

技術領域

本發明涉及一種4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的實用性合成方法。

背景技術

4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯（CAS:1029720-98-6）是一種有用的有機合成中間體。文獻中對該化合物的工業化合成方法鮮有報道，而以該化合物為母核的各類衍生物在有機合成及藥物合成中都有其重要的作用。

發明內容

本發明的目的是開發一種簡單、通用的衍生物的合成方法，主要解決既知的合成方法中原料價格昂貴，反應操作不便等技術問題。

本發明的技術方案：一種4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：采用5步法合成，第一步以2-氯丙烯腈為起始原料通過與芐胺反應得到3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈；第二步，將3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈加入1H-吡唑-5-甲醛，然后與氰基硼氫化鈉反應得到3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈；第三步，將3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和碳酸銫溶于乙腈中，攪拌過夜即可得到5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈，第四步，將5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于乙醇，低溫充入鹽酸氣反應，再恢復室溫即可得到乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯，第五步，將鈀碳和乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯溶于乙醇中，氫氣保護攪拌過夜即得最終產物；反應式如下：

。

上述工藝中，第一步，以乙醇為溶劑，加入芐胺，15℃反應；第二步，以甲醇為溶劑15℃反應；第三步，加料溫度為60℃，研究發現，碳酸銫研磨成粉末可加快反應速度；第四步反應，所述低溫為-50℃，反應時間20分鐘。；第五步反應溫度為50℃,壓力為15psi。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了2-氯丙烯腈為原始材料，通過五步合成了4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯，節約了合成成本，并可大規模進行生產。

具體實施方式

實施例1

3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈的合成

將15克2-氯丙烯腈溶于100毫升乙醇中，在15℃時加入芐胺，然后再15℃下反應12小時。該混合物減壓蒸餾得到粗品，通過柱層分析純化得到黃色油狀物。產率：85%。

實施例2

3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈的合成