[發明專利]一種以阿福特羅和格隆溴銨為活性成分的霧化劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710504025.9
• 申請日: 2017-06-27
• 公開（公告）號: CN107233311B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 陳琴
• 申請（專利權）人: 長風藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K47/22;A61K47/26;A61K47/44;A61K47/12;A61K47/02;A61K31/167;A61K31/40;A61P11/00;A61P11/06;A61P31/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;尹吉偉

本發明涉及一種以阿福特羅和格隆溴銨為活性成分的霧化劑及其制備方法。本發明還涉及格隆溴銨在提高阿福特羅水溶液穩定性方面的應用。本發明在采用格隆溴銨提高阿福特羅物理穩定性的同時，二者又能產生藥理上的協同作用，進而提高肺部局部治療作用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種以阿福特羅和格隆溴銨為活性成分的霧化劑及其制備方法。本發明還涉及格隆溴銨在提高阿福特羅水溶液穩定性方面的應用。

背景技術

近年來由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其它因素，慢性呼吸系統疾病發病率、致死率明顯增加。常見慢性呼吸系統疾病包括慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructivepulmonary disease,COPD，簡稱慢阻肺)、支氣管哮喘、肺部感染及肺癌等。其中慢阻肺在中國發病率高達8.2％，在美國發病率高達14％。慢阻肺是以慢性進行性氣流阻塞為特征的疾病，主要包括慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫，其癥狀表現為咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難、喘息和胸悶等。作為致殘致死率極高的呼吸道疾病，慢阻肺往往會引起慢性肺源性心臟病和右心衰竭、呼吸衰竭、睡眠呼吸障礙等，嚴重影響患者生活質量，危害患者生命安全。

考慮到疾病的特殊性，COPD患者需要長期用藥。長效制劑有助于減少用藥次數，提高患者的順應性，改善生活質量。

在藥物的選擇方面，β受體激動劑對慢阻肺有很大的改善作用。它們主要通過激動呼吸道的β受體，激活腺苷酸環化酶，催化細胞內的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP形成環磷酸腺苷，激活蛋白激酶A，增加Na⁺、K⁺、Ca²⁺細胞內外交換，減少細胞內游離的Ca²⁺，從而松弛、舒張支氣管平滑肌，發揮平喘作用。同時能減少過敏性介質從細胞特別是肥大細胞中釋放。

阿福特羅(Arformoterol)，又稱(R,R)-福莫特羅，是消旋福莫特羅的單一光學異構體，其結構式如下所示。阿福特羅屬長效β₂受體激動劑，臨床可用于慢性肺阻塞的治療。目前上市的福莫特羅含有R,R和S,S兩種構型。研究表明阿福特羅((R,R)-福莫特羅)的生物活性是(S,S)-福莫特羅構型的1000倍以上，且阿福特羅無(S,S)-福莫特羅加強乙酰膽堿引起支氣管收縮反應的副作用。

阿福特羅國外上市產品為吸入液，商品名為Brovana，但溶液的穩定性差(HPLC測定干粉吸入劑中的阿福特羅，繆旭華西藥學雜志，2011.03)。CN 1333682 A(發明名稱為“可儲存的含福莫特羅的活性物質濃縮液”)中指出福莫特羅不能在溶液中充分穩定地儲存，以致無法確保制劑在長期儲存過程中的藥物質量，因此福莫特羅只限于以粉末實行用于吸入療法。基于此，CN 1333682 A提供了一種含福莫特羅活性物質的液體或懸浮液形式的濃縮液。然而，該濃縮液中活性物質的濃度太高，以致對應的溶液或懸浮液在未經稀釋下，不能供吸入而用于治療。

毒蕈堿型乙酰膽堿受體拮抗劑能夠通過阻斷乙酰膽堿與受體的結合而抑制其作用。格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide)是一種新型抗膽堿藥物，其結構式如下所示。格隆溴銨能夠強有力地選擇性阻斷M3受體(毒蕈堿受體)，能產生更持久的支氣管保護和支氣管擴張作用，起效迅速，支氣管擴張作用持續24h以上。格隆溴銨起效速度較噻托溴銨起效快大約3-5倍，相對噻托溴銨有良好的耐受性。然而，格隆溴銨不能與堿性藥物混合、pH6時酯基易發生水解，且格隆溴銨中高度極化的氨基限制其透過脂質膜，不利于與肺細胞膜表面受體結合發揮藥效，這也在一定程度上限制了格隆溴銨藥效的發揮。

WO2016/170518 A1公開了一種包括阿福特羅或其鹽和格隆溴銨的藥物組合物，該藥物組合物為混懸液或溶液形式，其中包含拋射劑，以氣霧劑形式進行給藥。