[發明專利]一種尿嘧啶類化合物的純化方法

有效

• 申請號: 201710499634.X
• 申請日: 2017-06-27
• 公開（公告）號: CN109134385B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 李朝儀;史學松;竺偉
• 申請（專利權）人: 尚科生物醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種尿嘧啶類化合物的純化方法，屬于醫藥中間體純化領域，該方法將初步純化得到的尿嘧啶類化合物粗品熱溶于極性非質子溶劑，通過降溫重結晶析出初步純化的尿嘧啶類化合物固體，然后選擇合適的溶劑對尿嘧啶類化合物進行打漿，溶解出包含在尿嘧啶類化合物固體中的色素等雜質，經過洗滌干燥，得到純度較高的尿嘧啶類化合物。該方法采用優化了的重結晶工藝提純尿嘧啶類化合物，解決了現有技術中尿嘧啶類化合物純化效率低下的問題。尤其是解決了現有技術無法高效純化公斤級或噸級尿嘧啶類化合物的技術問題，提高了生產效率，降低生產成本。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體提純工藝，尤其涉及一種尿嘧啶類化合物的純化方法。

背景技術

尿嘧啶類化合物被廣泛應用于醫藥中間體和農藥產品的制備，這些藥物分子中的尿嘧啶分子環多采用直接引入或者通過小分子關環形成。由于尿嘧啶分子骨架中活性位原子較多，合成尿嘧啶分子過程中副反應較多，產物及副產物的極性大且在多數溶劑中溶解性不好。使得反應的后處理工藝復雜，對于小批量的反應液可采用柱層析等方法純化。但公斤級或噸級生產尿嘧啶類化合物時，粗產品通過柱層析純化的成本較高，不便于在工業生產中推廣。由于尿嘧啶類化合物制備過程中的雜質與尿嘧啶類化合物性狀接近，采用普通的重結晶純化工藝又面對重結晶純化程度不高、純化效果不理想，產物中包含有色素分子，嚴重影響產品質量的問題。因此無法采用低成本的常規重結晶方法純化尿嘧啶類化合物粗品，以獲得純度較高的尿嘧啶類化合物固體。這嚴重限制了高質量的尿嘧啶類化合物在工業上大批量生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種尿嘧啶類化合物的純化方法，該方法對尿嘧啶類化合物梯度重結晶并對重結晶得到的固體進一步打漿純化，獲得較高純度的尿嘧啶類化合物。

技術方案

一種尿嘧啶類化合物的純化方法，步驟包括：

（1）將尿嘧啶類化合物粗品熱溶于極性非質子溶劑，得到尿嘧啶類化合物粗品溶液；

（2）將尿嘧啶類化合物粗品溶液梯度降溫析出固體；

（3）將步驟（2）得到的固體采用丙酮打漿純化，進一步優化產品顆粒大小并將色素雜質充分溶于丙酮，得到尿嘧啶類化合物純品。

本技術方案在，優選在80～120℃下溶解尿嘧啶類化合物，然后濾除不溶物得到尿嘧啶類化合物粗品溶液。過濾后的尿嘧啶化合物粗品溶液仍有較多的色素在溶液中。由于色素分子顯色明顯，只需要極少量的色素雜質，就會導致重結晶制備的尿嘧啶類化合物內部包含色素，導致原料顏色發灰，影響產品質量，降低了產品的應用價值。而常規重結晶純化技術并不能完全排除固體顆粒內部的色素，導致純化不徹底。本技術方案采用梯度結晶法，控制結晶的數目和結晶大小，得到較細的、粉末狀固體。然后選擇合適的打漿溶劑和合適的打漿時間，實現固體顆粒內部的色素分子充分溶解于打漿溶劑中，實現產品的高效純化。

本技術方案中，采用丙酮作為溶劑，相比于其它溶劑，丙酮能夠有效溶解色素，并對產物有適當的溶解度。本技術方案中所稱“適當的溶解度”是指丙酮對產品的溶解度既不是過高，不會導致產品大量溶解損失；也不是對產品溶解能力非常弱，不具備打漿純化的可操作性。而丙酮對產物適度的溶解度使得在可操作的時間內（比如幾分鐘至幾個小時甚至十幾個小時內），重結晶析出的顆粒在打漿的過程中能夠實現顆粒表面的溶解-重結晶，在顆粒重新溶解-重結晶的過程中，顆粒內部的色素被釋放到丙酮中，得到純化。

進一步，步驟（2）中所述的梯度降溫析出固體操作步驟包括：降溫至第一結晶溫度析出固體、降溫至第二結晶溫度繼續析出固體；所述第一結晶溫度為20～60℃，優選為30～45℃；所述第二結晶溫度選自-80～0℃，優選為-40℃～-10℃。

進一步，所述第一結晶溫度下結晶析出的時間為0.5～5 h，優選為0.5～1.5h；在第二結晶溫度下結晶析出的時間為0.5～5 h，優選為0.5～1.5 h。