[發明專利]一種含末端取代基的萘酰亞胺?多胺綴合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710493170.1
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN107141257A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 田智勇;王玉霞;代付軍;李騫;李景華;謝松強;王超杰
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D221/14
• 分類號: C07D221/14;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙)41104
• 代理人: 時立新,張麗

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物及其制備方法和應用。

背景技術

具有鏈狀結構的天然多胺，包括MUT(mutrescine 1)，SMD(smermidine 2)， SMM(smermine 3)。它們主要存在于原核及真核細胞內，它對維持細胞生長具有重要作用。研究發現，在快速分化、增殖的細胞中，如腫瘤細胞、成骨細胞，它們對多胺的需求量高于正常細胞，也就是說高濃度的多胺水平與腫瘤細胞的生長存在必然的聯系。多胺是一類含有兩個或兩個以上氮原子的有機胺類化合物，能夠刺激RNA(核糖核酸)與蛋白質合成的作用。目前與多胺相關的研究主要表現在：NMDA受體調控劑、多胺毒素、硼中子捕捉治療和利用多胺為載體運載藥效基團等。1,8-萘酰亞胺類化合物作為DNA嵌入劑、切斷劑的母體，本身具有以下特點：(1)具有良好的芳香平面剛性結構，有利于分子同DNA的結合，特別是扦插結合；(2)分子中較長共軛體系，從而使它們具有獨特的光譜性質，最大吸收波長一般大于330nm，這一特性使得以1,8-萘酰亞胺母體的DNA切斷劑在長波長照射下即可使分子活化，從而產生活性，實現對DNA的選擇性切斷；(3)由于萘酰亞胺分子結構特點，使得它們具有較強的可修飾性，“手臂”的連接以及活性基團的引入般可以通過簡單的縮合反應即可實現，這同時對DNA切斷劑的最后“組裝”也十分有利。正是由于上述特征，1,8-萘酰亞胺類化合物被廣泛應用于抗腫瘤藥中，Amonafide已進入III期臨床。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物，以拓寬多胺類化合物的研究及應用領域，同時，本發明提供該含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物的制備方法。另外，本發明的目的還在于提供一種含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物在制備抗腫瘤藥物、抗腫瘤藥物先導化合物、多胺通道選擇性化合物(選擇性作用于多胺通道的化合物)、DNA嵌入劑及溝槽結合劑以及抗腫瘤藥物等方面上的應用。

基于上述目的，本發明是通過如下技術方案來實現的：

一種含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物，其結構如式I和式II所示：

其中，l＝1或2，m＝1或2，n＝1或2，X＝2、3或4，R₁為H、Cl、3-NH₂或4-NH₂， R₂為乙基、丙基、環丙基或環己基。

上述含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物的制備方法，合成路線如下：

具體合成步驟如下：

(1)以R₂-NH₂為起始物，在K₂CO₃作用下與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應，然后與 Boc₂O反應經過柱層析得到化合物a；

(2)化合物a溶于無水乙醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物b的混合物；

(3)以含化合物b的混合物為起始物，重復步驟(1)和(2)，得到含化合物c的混合物，以含化合物c的混合物為起始物，重復步驟(1)和(2)，得到含化合物d的混合物；

(4)當將R₁為H或Cl時，將含化合物c的混合物或含化合物d的混合物溶于無水乙醇中，與反應，經過硅膠柱層析得化合物e或f；當R₁為3-NH₂時，即為需在DMSO中先與Boc₂O，將3-NH₂保護起來后，再在無水乙醇中與含化合物c的混合物或含化合物d的混合物反應，得到化合物e或 f；當R₁為4-NH₂時，e或f是由相應的4-位硝基化合物還原得到的；

(5)化合物e或f溶于乙醇，用含4M鹽酸的乙醇溶液脫保護得到含末端取代基的萘酰亞胺-多胺綴合物鹽酸鹽g或h。

進一步地，步驟(1)中R₂-NH₂、K₂CO₃、N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺與Boc₂O的摩爾比為20︰25︰14︰20；N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺中的烷基為C_3-4的飽和脂肪烷基。