[發明專利]一種含有氨氯地平的固體藥物組合物

在審

• 申請號: 201710472124.3
• 申請日: 2017-06-20
• 公開（公告）號: CN107028905A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 天津雙碩醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/12;A61K31/4422;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有氨氯地平的固體藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內的重要公共衛生問題。2004年的中國居民營養與健康現狀調查結果顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8％，估計全國患病人數超過1.6億。與1991年相比，患病率上升31％，患病人數增加約7000多萬人。1998年，我國心腦血管病居城市居民死亡原因的第二位，在農村居首位。全國每年死亡超過100萬，存活的患者約500萬～600萬，其中75％以上留有不同程度的殘疾，給個人、家庭和社會造成了沉重的負擔。

目前，臨床上用于治療高血壓的藥物，可歸納為五大類，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑(CCB)，血管緊張素抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體I阻滯劑(ARB)。

(1)利尿劑：有噻嗪類、滲透利尿劑和保鉀利尿劑，各種利尿劑的降壓療效相仿，降壓作用主要通過排鈉，減少細胞外容量，降低外周血管阻力，適用于輕、中度高血壓，利尿劑的主要不良作用是低血鉀癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝，一般需聯合用藥。

(2)β受體阻滯劑，常用的有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾。降壓作用可能通過抑制中樞和周圍的RAAS，適用于各種不同嚴重程度高血壓，尤其是心律較快的中、青年患者或合并心絞痛患者，對老年人高血壓療效相對較差。由于其副作用多，臨床上限制了其應用范圍。

(3)鈣通道阻滯劑：又稱鈣拮抗劑，主要有氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米等，根據藥物作用持續時間，鈣通道阻滯劑又可分為短效和長效。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有禁忌證。相對于其它降壓藥的優勢是老年患者有較好的降壓療效，高鈉攝入不影響降壓療效；在嗜酒的患者中也有顯著的降壓作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；長期治療還有抗動脈粥樣硬化作用。主要缺點是開始治療階段有反射性交感活性增強，引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫，不宜在心力衰竭、竇房結功能低下或心臟傳導阻滯者患者中應用。

(4)血管緊張素轉換酶抑制劑：常用的有卡托普利、依那普利、貝那普利、西拉普利。降壓起效緩慢、逐漸增強。

(5)血管緊張素I受體抑制劑：常用的有氯沙坦，降壓作用起效緩慢，但持久而穩定。

苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)是二氫吡啶類鈣拮抗劑，為白色晶體粉末，溶于甲醇，微溶于水，分子量為567.1，化學名為：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，結構式如下：

苯磺酸氨氯地平是治療高血壓和心絞痛的常用藥物。其直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓；通過擴張外周小動脈，使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量，另外擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈痙攣病人的心肌供氧量增加，達到緩解心絞痛的目的。

苯磺酸氨氯地平1992年7月獲得FDA批準，由輝瑞公司開發，商品名絡活喜，劑型為片劑，規格為2.5mg，5.0mg，10mg。所用輔料為：微晶纖維素，無水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。

歐洲藥典記載了苯磺酸那氯地平相關的雜質A-H，共計8個，其中雜質D為主要降解雜質，為催化氧化降解雜質，即在制劑制備和存儲過程中，氨氯地平在氧化劑和相關催化劑的作用下發生降解，結構中二氫吡啶環發生脫氫，形成吡啶環，雜質D結構如下：

通過檢索，現有技術有以下文獻對苯磺酸氨氯地平片及其制備工藝的相關工藝和參數進行披露。

專利文獻CN101161241A公開了一種苯磺酸氨氯地平片的制備工藝，由苯磺酸氨氯地平、填充劑、崩解劑、潤滑劑等為主要成分，通過采用粉碎后過篩，流化床制粒，噴霧干燥后旋轉壓片制成。缺點是使用流化床制粒工藝參數復雜，中間控制難度大，且該專利中未交代粘合劑種類及用量，存在產品質量難以確定和實際生產難以實施的問題。

專利文獻CN101862302A公開了一種苯磺酸氨氯地平脂質體片劑，通過苯磺酸氨氯地平與大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉等制備形成脂質體，再與其他輔料壓片得到，其專利的缺點是制備工藝復雜，脂質體制備不易于工業化，而且脂質體制備中運用有機溶劑，一旦殘留，對藥品的可靠性具有重大影響。另外，加入大量脂質材料，給膽固醇高的病人用藥帶來較大安全隱患。