[發明專利]一種R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的清潔生產方法

有效

• 申請號: 201710455181.0
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN107418980B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 朱惠霖
• 申請（專利權）人: 義烏市欣邦生物科技有限公司
• 主分類號: C12P7/22
• 分類號: C12P7/22;C12N11/00
• 代理公司: 杭州知見專利代理有限公司 33295
• 代理人: 趙越劍

本發明公開了一種一種R?3,5?雙三氟甲基苯乙醇的清潔生產方法，將醇脫氫酶固定化得固定化酶，然后將所得固定化酶作為生物催化劑催化底物3,5?雙三氟甲基苯乙酮生成R?3,5?(雙三氟甲基)苯乙醇。本發明具有反應條件簡單，轉化率高，反應周期短，反應選擇性高，成本低，反應原材料可重復利用等優點，是一種綠色節能的高效生產工藝。

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體，特別涉及一種R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的清潔生產方法。

背景技術

R-3,5-(雙三氟甲基)苯乙醇是一種重要的醫藥中間體。主要應用于合成阿瑞吡坦(Aprepiandi，商品名Emend)。阿瑞吡坦是2003年美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市的第一個神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，能預防所有實驗性致吐刺激物(包括順鉑)導致的嘔吐，是第一個被批準的應用于臨床的NK-1受體拮抗劑。

目前，國內合成R-3,5-(雙三氟甲基苯)乙醇的文獻報道很少，國內專利CN103497911B利用篩選到的ChKRED20作為生物催化劑在轉化底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮生成(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇，但反應周期長(24h)，產物分離比較麻煩(過硅膠柱純化)。Mathad Vijayavitthal Thippannachar等采用甲醇轉移氫法，溫度為70℃、酸性條件下，反應8h得到目標產物，產率不到50％。Naud Frederic等采用高壓加氫的方法合成了R-3,5-(雙三氟甲基)苯乙醇，RuCl₂(PPh₃)₃為催化劑，反應溫度為25℃，H₂壓力為2MPa，甲苯為溶劑，在堿性條件下，反應19h，得到選擇性為93％的目標產物，此工藝過程需要高壓參與反應，而且甲苯作溶劑，易揮發，長期使用甲苯有致癌的威脅，限制了此方法的使用。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術存在的上述問題，提供一種R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的清潔生產方法，具有反應條件簡單，轉化率高，反應周期短，反應選擇性高，成本低，反應原材料可重復利用等優點，是一種綠色節能的高效生產工藝。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的清潔生產方法，將醇脫氫酶固定化得固定化酶，然后將所得固定化酶作為生物催化劑催化底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(雙三氟甲基)苯乙醇。

本發明的反應路線如下所示：

該工藝反應步驟簡單、可連續操作、成本較低、生產過程的原料都可以重復回收再利用，真正做到無三廢排放，是一種綠色生產工藝，具有廣闊的工業應用前景。

作為優選，固定化酶催化底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(雙三氟甲基)苯乙醇的催化體系組成如下：固定化酶50-250g/L，3,5-雙三氟甲基苯乙酮濃度為50-200g/L，輔酶Na-NAD 80-300mg/L，余量的溶劑，所述溶劑異丙醇的水溶液。

作為優選，所述異丙醇的水溶液體積組成為：異丙醇30-70％，水30-70％。

作為優選，催化反應的條件為：28-45℃，搖床轉速80-220rpm，時間2-6h。

作為優選，所述醇脫氫酶來源于鏈霉菌Streptomyces yokosukanensis。不是任意醇脫氫酶能夠催化底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(雙三氟甲基)苯乙醇，發明人經過長期研究發現，現有的具有催化作用的醇脫氫酶存在轉化率不高，反應選擇性不高的問題，因此，發明人進行了長期探索和篩選，從而篩選獲得了一種來源于特定鏈霉菌Streptomyces yokosukanensis的醇脫氫酶，能夠催化底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(雙三氟甲基)苯乙醇，轉化率高，反應選擇性高。