[發明專利]一種2;2-二甲基-1;3-二氧戊環類衍生物、其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710451067.0
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109134419A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 國科維思（北京）藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D317/32
• 分類號: C07D317/32;C07D405/12;C07D417/12;C07D417/14;C07D407/12;A61K31/496;A61K31/357;A61K31/428;A61P31/14;A61P31/16;A61P1/00;A61P25/00;A61P9/00
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本發明涉及式I所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，含有該化合物的藥物組合物，及其在制備預防和/或治療與病毒感染有關的疾病或病癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種2，2-二甲基-1，3-二氧戊環類衍生物、其制備 方法、含有它們的藥用組合物及其在制備預防和/或治療多種病毒引起的病毒性疾病藥物中的 用途。

背景技術

RNA病毒缺乏DNA錯誤修正能力，具有較高變異性，在環境和進化壓力作用下通常會很 快產生變異，因此是新發突發病毒性疾病的主要病原。小RNA病毒和冠狀病毒屬于單正鏈RNA 病毒。小RNA病毒家族主要包括腸道病毒屬〔柯薩基病毒(Coxsackie virus，CV)、脊髓 灰質炎病毒(Poliovirus，PV)、腸道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)等〕、人類鼻病毒屬(Human rhinovirus，HRV)和甲型肝炎病毒屬(Hepatitis A virus，HAV)等。小 RNA病毒可導致手足口病、人類病毒性心肌炎、普通感冒等多種影響人類生命健康的疾病。 冠狀病毒家族主要包括嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratoty syndromes，SARS)病毒、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS)病毒，CoV-229E病毒和CoV-OC43病毒等。冠狀病毒通常導致呼吸道和腸道疾病、神經系統癥狀和心肌炎。2003年，嚴重的上呼吸道疾病(SARS-CoV)暴發，全世界約8000人感染，死亡率 高達10％。2014年，MERS-CoV在全世界多個國家暴發，死亡率比SARS-CoV更高，約達40％。 這些疾病的感染嚴重影響了人們的健康以及經濟的發展。而降低這種新發突發性疾病危害最佳的選擇，是發展廣譜性的抗病毒藥物。

在病毒復制過程中，小RNA病毒首先編碼一個大的多聚前體蛋白，之后該多聚蛋白水解 產生結構和功能蛋白，水解過程主要由3C蛋白酶完成。冠狀病毒則首先編碼2個多聚蛋白 (ppla和pplab)，之后該多聚蛋白同樣水解產生結構和功能蛋白，水解過程主要由3CL蛋白 酶完成。大部分單正鏈RNA病毒前體蛋白只有在3C或3CL蛋白酶水解后形成結構和功能蛋 白，才能進行后續的復制、封裝，因此3C和3CL蛋白酶是單正鏈RNA病毒前體多聚蛋白水 解的核心蛋白酶，在單正鏈RNA病毒復制過程中起著至關重要的作用。研究表明，人體中沒 有發現與其相似的蛋白酶，抑制其催化功能可有效抑制病毒前體蛋白的切割，阻斷病毒復制， 是單正鏈RNA類病毒藥物治療研究的重要靶點。

盡管單正鏈RNA病毒基因具有多樣性，但3C和3CL蛋白酶底物結合位點高度保守且具有 相似的催化機制，是單正鏈RNA病毒中高度相似的蛋白酶。因此以3C和3CL蛋白酶為靶點的 廣譜抗單正鏈RNA病毒抑制劑研究獲得了廣泛的關注。

本發明的目的在于合成新型3C和/或3CL蛋白酶抑制劑，以用于制備預防和/或治療多種 病毒引起的病毒性疾病的廣譜抗病毒藥物。

發明內容

本發明的目的是尋找并開發3C和/或3CL蛋白酶抑制劑，通過抑制3C和/或3CL蛋白酶 的活性，阻斷病毒的復制，從而預防和/或治療多種病毒感染引起的疾病。

本發明人經過研究發現，具有下面通式I的化合物具有抑制3C和/或3CL蛋白酶的活性， 能夠阻斷病毒的復制。因此，3C和/或3CL蛋白酶抑制劑可以用于預防和/或治療多種感染引 起的疾病。

本發明的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、 溶劑合物、水合物，

其中，

n為0、1或2