[發明專利]黃芪甲苷Ⅲ在制備藥物中的用途

在審

• 申請號: 201710447750.7
• 申請日: 2017-06-14
• 公開（公告）號: CN109078018A
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 黃文華;陳曦;劉亮鋒;李正;汪冰冰;江曉漫
• 申請（專利權）人: 麗珠集團利民制藥廠
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P31/00;A61P35/00;A61P37/04;A61P37/02
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供了黃芪甲苷Ⅲ或其藥學上可接受的鹽在制備用于促進NK細胞擴增的藥物中的用途。本發明提供了黃芪甲苷Ⅲ或其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療癌癥的藥物中的用途。優選地，所述癌癥為肺腺癌或黑色素瘤。本發明提供了黃芪甲苷Ⅲ或其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療感染性疾病的藥物中的用途。本發明提供了黃芪甲苷Ⅲ或其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療免疫性疾病的藥物中的用途。黃芪甲苷Ⅲ或其藥學上可接受的鹽作為能夠有效促進NK細胞的擴增的化合物，具有潛在的毒副作用小、顯著抑制癌細胞增殖、廣譜抗癌、制備容易以及成本低廉等優點，在臨床上具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種中藥活性成分在制備預防和/或治療疾病的藥物中的用途以及含有該活性成分的藥物組合物，具體涉及黃芪甲苷Ⅲ或其鹽在制備預防和治療疾病的藥物中的用途以及含有黃芪甲苷Ⅲ或其鹽的藥物組合物。

背景技術

癌癥的傳統療法是通過化療誘導對癌細胞的細胞毒性。然而，化療也對健康細胞產生一系列的副作用。因此，免疫療法是癌癥治療的一個迅速發展的領域，在近代的臨床試驗中展示了極大的潛力。而免疫療法治療包括以下幾步：從血液中分離免疫細胞，體外細胞擴增和將免疫細胞導入病人體內。各種各樣的免疫細胞可以被細胞因子誘導，包括自然殺傷細胞(NK細胞)、NKT細胞，γδ-T淋巴細胞和其它淋巴細胞。NK細胞(CD3-/CD56+)是淋巴細胞體外培養產生的并且是以白細胞介素-2和白細胞介素-12初代培養得到的。作為一個重要的種群，NK細胞是細胞誘導殺傷細胞的重要子集，其在抗病毒和監視癌細胞爆發中起著決定性作用。NK細胞傾向于與輔助T細胞的免疫應答有關，其可以優先地產生白細胞介素-2和白細胞介素-12。眾所周知，白細胞介素-12在腫瘤免疫應答中具有重要的作用，由此NK細胞可以有益于癌癥治療。

NK細胞是與T、B細胞并列的第三類群淋巴細胞。NK細胞數量較少，在外周血中約占淋巴細胞總數的15％，在脾內約有3％～4％，也可出現在肺臟、肝臟和腸粘膜，但在胸腺、淋巴結和胸導管中罕見。NK細胞較大，含有胞漿顆粒，故稱大顆粒淋巴細胞。NK細胞可非特異性直接殺傷靶細胞，這種天然殺傷活性既不需要預先由抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC限制。NK細胞殺傷的靶細胞主要是腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體(如細菌，真菌和寄生蟲)、同種異體移植的器官、組織等，但不傷及正常細胞。NK細胞表面受體(NKR)可以識別被病毒感染的細胞表面表達的多糖分子。NK細胞的殺傷效應是由其活化后釋放出的毒性分子介導，如穿孔素、顆粒酶和TNFα(腫瘤壞死因子)等。

NK細胞抗腫瘤的機理可能經過三個步驟：(1)NK細胞與靶細胞結合，NK細胞表面有識別靶細胞的受體，而靶細胞表面有被受體識別的決定簇；(2)靶細胞刺激NK細胞釋放NK細胞毒性因子；(3)NK細胞毒性因子與靶細胞結合，促使某些酶發生變化，導致靶細胞溶解。

此外，NK細胞通過自然殺傷和ADCC發揮的細胞毒作用，在機體抗病毒感染、免疫監視中起重要作用。(1)抗病毒感染：NK可選擇性地殺傷病毒感染的靶細胞。由輔佐細胞或NK細胞所產生的IFN可協同NK的抗病毒作用，而對正常細胞有保護作用。另一方面，病毒感染細胞表面的病毒抗原和其它表面分子使得其對NK的殺傷細胞作用變得更加敏感。在體外，NK可溶解皰疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨細胞病毒和流感病毒感染的靶細胞。體內試驗表明，NK低活性小鼠品系對某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK細胞的抗Asialo GMl抗體可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外，NK細胞在體外還可殺傷細菌、真菌、原蟲等，可能與NK細胞釋放某些殺傷介質有關。(2)NK細胞在免疫監視、殺傷突變的腫瘤細胞可能比T細胞具有更重要的作用。某些疾病如Chediak-Higashi或X性聯淋巴增殖綜合征患者，由于NK功能缺陷對惡性淋巴細胞增殖疾病特別易感。(3)參與骨髓移植后移植物抗白血病效應(graft-versus-leukemia effect，GVL)：在體外NK細胞可殺傷某些淋巴樣和髓樣白血病細胞。骨髓移植后數周內，來自供體的NK細胞在PBL中占相當高的比例。此外，在體內NK細胞還可殺傷某些不成熟細胞如胃髓干細胞、胸腺細胞亞群等。