[發(fā)明專利]喜樹(shù)堿類化合物及其制備和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710447065.4
• 申請(qǐng)日: 2013-06-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107216336A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李雨亮;王虎庭;朱巖;王哲;張慧;趙瑞玉;黃園園;王鶴;彭勇;羅鴻;校登明;曹壽松;韓永信
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李雨亮
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;A61K31/4745;A61K31/4375;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京律智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11438
• 代理人: 于寶慶,崔香丹

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2013年6月17日、申請(qǐng)?zhí)枮?01310239097.7、發(fā)明名稱為“喜樹(shù)堿類化合物及其制備和用途”的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新的具有抗腫瘤活性的喜樹(shù)堿類化合物，其藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)

喜樹(shù)堿(camptothecin，CPT，IUPAC命名：(s)-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃[3’4’:6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮)是在1966年首先由Wall等人[J.Am.Chem.Soc.,1966,88(16),3888-990]從中國(guó)珙桐科植物喜樹(shù)(camptotheca acuminate)中提取出來(lái)的一種生物堿。試驗(yàn)表明，它對(duì)白血病和許多實(shí)體瘤具有抗腫瘤活性，是一種天然的細(xì)胞毒性化合物。到20世紀(jì)70年代，已經(jīng)對(duì)CPT進(jìn)行了I期和II期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)盡管其具有抗腫瘤活性，但存在著許多的副作用。副作用包括骨髓抑制、胃腸道毒性、出血性膀胱炎、脫發(fā)、腹瀉、惡心、嘔吐等。

為了得到活性高、毒性小的喜樹(shù)堿衍生物，人們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，通過(guò)半合成及全合成方法合成了一系列喜樹(shù)堿衍生物。1994年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)喜樹(shù)堿類藥物伊立替康(Irinotecan，CPT-11)上市，用于治療結(jié)直腸癌。1996年，拓?fù)涮婵?Topotecan)獲準(zhǔn)上市用于治療卵巢癌，美國(guó)FDA又于1999年批準(zhǔn)其作為小細(xì)胞肺癌(SCLC)的二線治療藥物。目前尚有十余種喜樹(shù)堿類藥物處于臨床試驗(yàn)階段。

喜樹(shù)堿是繼紫杉醇后的第二個(gè)從植物中提取的抗癌藥物。由于喜樹(shù)堿類藥物療效顯著、抗腫瘤譜廣、與其它抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性，因此自其上市以來(lái)，已成為臨床上使用最多的抗腫瘤藥物之一。但現(xiàn)有的喜樹(shù)堿類化合物依然存在明顯的副作用。因此提高喜樹(shù)堿類衍生物的活性，降低其毒性一直是這類化合物研究的重點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥：

其中：

X為CR₃或N；

Y為CR₄或N；

Z為CR₅或N；

X、Y、Z中至少有一個(gè)為N；

R₁、R₂以及R₃、R₄、R₅各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、單(烷基)氨基、二(烷基)氨基、環(huán)烷基氨基、巰基、烷硫基或氰基；

或者

R₃和R₄二者或R₄和R₅二者或R₅和R₁二者與它們所連接的碳原子共同組成五至七元非芳香環(huán)。

另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥：

其中：

X為CR₃；

Y為CR₄；

Z為CR₅；

R₃和R₄二者或R₄和R₅二者或R₅和R₁二者與它們所連接的碳原子共同組成含有1個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的五至七元非芳香環(huán)，且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅中的其余基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、單(烷基)氨基、二(烷基)氨基、環(huán)烷基氨基、巰基、烷硫基或氰基；或者

R₁、R₂、R₃均為氫，且R₄、R₅互相不同且各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基或烷氧基；或者

R₁、R₃均為氫，R₂為氨基或烷基，且R₄、R₅各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基、單(烷基)氨基或二(烷基)氨基。