[發明專利]一種PTEN基因的上游開放閱讀框31aa-uORF核苷酸及其編碼的多肽的應用

有效

• 申請號: 201710431301.3
• 申請日: 2017-06-08
• 公開（公告）號: CN109022462B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 張弩
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: C12N15/55
• 分類號: C12N15/55;C12N9/16;G01N33/574;A61K31/713;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及PTEN(phosphatase and tensin homolog)基因的上游開放讀碼框(uORF,up–stream open reading frame)及其編碼多肽的應用。發明人發現了PTEN的5’UTR存在一個潛在的96個堿基的開放讀碼框(31aa?uORF)，可以編碼31個氨基酸的短肽(命名為PTEN?31aa)，其在腫瘤的發生、發展過程中具有重要作用。本發明為與PTEN表達調控相關的疾病，尤其是神經膠質瘤提供了新的診斷、治療方法和藥物篩選平臺。本發明還提供了一種多肽，用于PTEN表達調控相關的疾病治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及PTEN(phosphatase and tensin homolog)基因的上游開放讀碼框(uORF,up–stream open reading frame)及其編碼蛋白的應用。

背景技術

神經膠質瘤(腦膠質瘤)(Glioma)是一類起源于大腦的腫瘤，通常由膠質細胞病變后產生，是人類中樞神經系統中最常見的一類惡性腫瘤。WHO根據腫瘤的臨床病理評價又把膠質瘤分為I-IV期，其中I期纖維型星型母細胞瘤病癥最輕，而IV期多形性膠質母細胞瘤病癥惡性程度最高，這是最常見應用范圍最廣的分期(Louis et al.,2007)。CBTRUS統計表明惡性膠質瘤在原發性惡性腦腫瘤中占有高達70％的比例，發病率大約為十萬分之五。惡性膠質瘤的臨床治愈率非常低，5年存活率僅僅高于胰腺癌和肺癌。在美國每年大約有一萬個惡性膠質瘤患者接受治療，其中大約有一半的病人能活過一年，而這些人中大約只有四分之一的能活過兩年。近年來隨著新的治療手段的出現患者的存活期有明顯延長(Nakazatoet al.,2008)。因此加強對惡性膠質瘤發病機制的研究，全面了解惡性膠質瘤的發病機理，才能最終尋找出療效更好的新的治療方案。

惡性膠質瘤的發病機制很復雜，目前尚未明確。但是有研究表明遺傳性基因異常如NF(neurofibromatosis，1型和II型)以及TSC(tuberous sclerosis complex)基因突變會促進惡性神經膠質瘤的發展(Reuss et al.,2009)。當然很多不同的癌基因的異常表達也跟惡性膠質瘤的發展有關(Rader et al.,1993)。DNA修復基因：ERCC1，ERCC2以及XRCC1的遺傳性的多態性會增加患膠質瘤的風險。也就是說DNA修復機制的改變或者缺失會促進膠質瘤的生成(Adel et al.,2014)。在膠質瘤中最常見的突變發生在異檸檬酸脫氫酶I和II(isocitrate dehydrogenase，IDH1，IDH2)基因上，有高達80％的低危型膠質瘤和中度惡性膠質瘤都在IDH1基因上攜帶同一個突變(Cohen et al.,2013)。一項對51例腦膠質瘤病人長期取樣結果研究表明IDH1基因突變是最早期可以檢測到的突變，它發生在P53基因突變和染色體lp/19q聯合性缺失之前，所以說IDH1基因突變是突變的最早期助力(Watanabeet al.,2009)。除IDH1和IDH2外，外惡性膠質瘤的發生發展過程中還有很多其它基因突變，例如：1)在其他腫瘤中少見的EGFR(epidermal growth factor receptor)擴增或者重排在腦膠質瘤中卻占有很高的比例(Zadeh et al.,2013)；2)在大多數腫瘤中比較常見的P53基因突變在各種類型的膠質瘤中出現的比例都非常高(例如：在低惡性程度的星形膠質瘤腫瘤中出現的比例高達60％)(Zheng et al.,2008)；3)PTEN(phosphatase and tensinhomolog)突變在原發性的膠質母細胞瘤中也達到了約30％(Zheng et al.,2008)；4)1p/19q染色體的雜合缺失(loss of heterozygosity)在不同類型的膠質瘤中出現的概率不同，在少突膠質母細胞瘤中出現的概率高達90％，但是在彌漫性星形細胞瘤中出現的概率卻僅為百分之十五(Ducray et al.,2009)。盡管有不少研究都涉及到惡性膠質瘤的病因，但是具體詳細的分子機制仍是未知，值得我們深入探究，從而為臨床治療提供更好的指導。