[發(fā)明專利]注射用達(dá)比加群酯藥物組合物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710425912.7
• 申請日: 2017-06-08
• 公開（公告）號: CN109010249A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮焱;胡治隆;王小林;李世強;余尚海;陳永凱;張軼涵;王朝東
• 申請（專利權(quán)）人: 上海美悅生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/4439;A61P7/02;A61P9/10;A61P11/00
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本發(fā)明涉及一種注射用達(dá)比加群酯藥物組合物及其制備方法和用途。所述達(dá)比加群酯藥物組合物包括：(1)如式I?2所示的活性物質(zhì)達(dá)比加群酯；(2)藥學(xué)上可接受的溶媒；以及任選存在的(3)藥學(xué)上可接受的其他輔料。試驗表明，本發(fā)明的注射用達(dá)比加群酯藥物組合物各項指標(biāo)均符合相關(guān)藥品規(guī)定，安全性、復(fù)溶性和長期穩(wěn)定性都表現(xiàn)良好。藥代試驗顯示，本發(fā)明的注射用達(dá)比加群酯藥物組合物可保持給藥后體內(nèi)合適的血藥濃度和治療持續(xù)時間，并且pH值顯示為中性，大大降低了對胃腸道的刺激作用。本發(fā)明制備工藝簡單、方便可行，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本較低，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及已上市藥物的緩釋制劑，具體涉及一種注射用達(dá)比加群酯藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

目前，心血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，它的一個主要方面是血栓形成，其是由一系列復(fù)雜反應(yīng)引起凝血而致。血液凝固是生物體的一種保護(hù)機制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺損，因此可以避免失血或?qū)⑵浣档阶畹拖薅龋S持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受到一個復(fù)雜機制的調(diào)控。不受調(diào)控的活化凝血系統(tǒng)或缺乏活化過程的抑制作用都可能導(dǎo)致多種疾病和并發(fā)癥，例如靜脈血栓、深靜脈血栓、肺栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、腦血管疾病等。

現(xiàn)已上市的口服抗凝血藥物主要有直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、IX因子抑制劑、組織因子抑制劑和新型維生素K拮抗劑等。其中達(dá)比加群酯是一種口服、選擇性的高效凝血酶抑制劑，臨床已證明它能夠替代華法林成為預(yù)防非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風(fēng)和全身栓塞并替代依諾肝素鈉成為預(yù)防主要整形術(shù)后患者靜脈血栓栓塞事件的首選用藥。

達(dá)比加群(Dabigatran，結(jié)構(gòu)如下式I-1所示)是一種選擇性的高效凝血酶抑制劑物，但是由于其分子中強堿性脒基的存在，口服不能吸收。為提高其生物利用度，需要分別將達(dá)比加群分子中的游離羧基轉(zhuǎn)變成乙酯、脒基轉(zhuǎn)變成氨基甲酸己酯，得到其雙前體藥物--達(dá)比加群酯(Dabigatran Etexilate，結(jié)構(gòu)如下式I-2所示)。達(dá)比加群酯口服后，經(jīng)胃腸道吸收，然后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)達(dá)比加群，與凝血酶的纖維蛋白特異位點結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成，發(fā)揮抗凝血作用。

基于上述研究，德國勃林格殷格翰公司又進(jìn)一步開發(fā)出達(dá)比加群酯甲磺酸鹽(結(jié)構(gòu)如上式I-3所示)，于2008年4月在德國和英國率先上市，是繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物，它是一種直接凝血酶抑制劑，具有可口服、強效、無需特殊檢測、藥物相互作用少等優(yōu)點。2010年10月19日FDA宣布正式批準(zhǔn)該藥物上市銷售，商品名為Pradaxa，中文名泰畢全，適應(yīng)癥為心房顫動引發(fā)的中風(fēng)預(yù)防。此后，心房顫動適應(yīng)癥陸續(xù)獲得加拿大、日本、歐盟等國家和地區(qū)的批準(zhǔn)。目前上市的達(dá)比加群酯制劑即為含該達(dá)比加群酯甲磺酸鹽的微丸膠囊劑。

專利ZL 03805473.6公開了一種達(dá)比加群酯口服藥物組合物，為硬質(zhì)膠囊劑型，其內(nèi)部是由酒石酸構(gòu)成的芯材，在該芯材外部依次包裹隔離層和活性物質(zhì)層。該硬質(zhì)膠囊劑不僅在工藝上難度很大，并且在人體內(nèi)生物利用度很低(3～7％)。與參比膠囊劑相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現(xiàn)最高達(dá)75％的增加，導(dǎo)致出血，甚至生命危險。因此，在臨床使用過程中需要始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒(例如分散在食物或置于飲料中服用)，以避免出血風(fēng)險；由于其安全的有效濃度、半衰期較短(排泄很快)，病人需每天兩次服用110mg或150mg的該膠囊藥劑；并且該處方藥酸性較強，容易刺激胃腸道，尤其對于一些患有消化道潰瘍、胃食道反流等疾病的患者，大量的未被吸收的達(dá)比加群易引起患者胃腸道不適，增加副作用(具體參看：達(dá)比加群酯的FDA申報資料和FDA的藥品使用說明書)。

發(fā)明內(nèi)容