[發明專利]大黃素甲醚及其衍生物的微囊、其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710405250.7
• 申請日: 2017-05-31
• 公開（公告）號: CN107184563A
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 潘小平
• 申請（專利權）人: 潘小平
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/122;A61K47/36;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙)11535
• 代理人: 劉元霞,牛艷玲

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及大黃素甲醚及其衍生物的微囊、其制備方法和用途。

背景技術

中藥大黃為蓼科植物藥用大黃(Rheum offcinale Baill)、掌葉大黃(Rheum palmatum L.)、唐古特大黃(Rheum tanguticum Maxim.ex Balf)的干燥根和根莖。大黃性寒、味苦，具瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃的作用。大黃還可以用于實熱積滯便秘、血熱吐衄、目赤咽腫、癰腫疔瘡、腸癰腹痛、瘀血經閉、產后瘀阻、跌打損傷、濕熱痢疾、黃疸尿赤、淋證、水腫；、外治燒燙傷等。酒大黃善清上焦血分熱毒，熟大黃瀉下力緩瀉火解毒，大黃炭涼血化瘀止血。

通過現代分離及分析手段，人們發現大黃藥理活性的主要成分為蒽醌類衍生物，包括蘆薈大黃素、大黃素、大黃素甲醚、大黃酚及大黃酸等，其中大黃素甲醚是大黃中的主要有效成分之一。大黃素甲醚別名朱砂蓮乙素、非斯酮、1,8-二羥基-3-甲氧基-6-甲基蒽醌，分子式是C₁₆H₁₂O₅，為金黃色針狀結晶，熔點為203℃～207℃，幾乎不溶于水，微溶于冷乙醇，易溶于沸乙醇，溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、氫氧化鈉及熱碳酸鈉溶液，極微溶于石油醚。

大黃素甲醚結構式

大黃素甲醚的藥理學活性已引起學者們的廣泛關注。據報道，大黃素甲醚能使模型組血清ALT、AST及TNF水平下降，病理組織改變有所減輕，從而起到對大鼠急性肝損傷的保護作用。另有研究表明大黃素甲醚可減輕腦缺血再灌注損傷。此外，大黃素甲醚還對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、鏈球菌和痢疾桿菌等多種細菌均有抑制作用。

大黃素甲醚口服時的生物利用度低，藥物吸收差，為此在臨床應用上具有一定的局限性。因此，亟需開發患者依從性好、性能穩定且藥物特性得以保持的大黃素甲醚藥物劑型，從而有利于發揮該藥物的療效，改善治療效果，并達到降低毒副作用的效果。

發明內容

為改善現有技術中存在的問題，本發明提供一種腸溶制劑，包含作為活性成分的式I所示的大黃素甲醚或其衍生物，和藥學上可接受的輔料；

優選地，所述腸溶制劑選自腸溶微囊、腸溶片或腸溶膠囊；

其中，所述微囊包含作為活性成分的式I所示的大黃素甲醚或其衍生物，和作為囊材的海藻酸鈉-殼聚糖；

其中，R₁、R₄彼此獨立地代表無取代或被一個或多個R_a取代的下列基團：烷基、烷基氧基；

R₂、R₃彼此獨立地代表H，無取代或被一個或多個R_a取代的下列基團：烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磷酰基；

每一個R^a彼此獨立地選自鹵素、羥基、巰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、-NR^dR^eR^f、-C(O)OR^g、-S(O)₂OR^g；

R^d、R^e、R^f彼此獨立地選自H，無取代或被一個或多個R^b取代的下列基團：烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；

R^g獨立地選自H，無取代或被一個或多個R^b取代的下列基團：烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基；

每一個R^b獨立地選自鹵素、羥基、巰基、硝基、氨基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基；

優選地，R₁和R₄為甲基，R₂和R₃為H。

根據本發明，所述微囊的平均粒徑可為120～3000μm，例如1000～1800μm，如1400～1800μm，具體實例可以是約1574～1722μm。

根據本發明，所述微囊的載藥量可以為5～40μg/g，如10～30μg/g，優選為12-20μg/g。