[發明專利]1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-碘芐)-β-咔啉、合成和應用

有效

• 申請號: 201710385798.X
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107118212B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 彭艷;龍靖嫻;陳勝;鄧景洪;梁銘超;黎蘇婷
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P13/12
• 代理公司: 11340 北京天奇智新知識產權代理有限公司
• 代理人: 謝正星<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明涉及一種β?咔啉化合物及其合成方法和應用，屬于醫藥技術領域。所述化合物結構如式I所示，經初步的實驗表明，所述化合物體外抗腎纖維化活性顯著，具有較好的潛在藥用價值，可用于各種抗腎纖維化、抗慢性腎病藥物的制備。

【技術領域】

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種β-咔啉化合物及其合成方法和應用。

【背景技術】

慢性腎臟病以腎功能進行性喪失、細胞外基質(ECM)大量聚積所導致的腎纖維化為特征，主要包括腎小球硬化和小管間質纖維化。腎間質纖維化幾乎是所有慢性腎臟疾病發展的最終結果，與腎功能衰竭進展密切相關，是導致終末期腎衰竭的主要病因。若早期對腎臟纖維化進行干預治療，將有助于延緩慢性腎臟病進展，極大減少終末期腎病的發生率及其并發癥，減輕其所造成的社會經濟負擔。

研究發現，轉化生長因子-β(TGF-β)及其介導的Smad信號通路在腎間質纖維化中起重要作用，被認為是最關鍵、最強的纖維化誘導因子，參與腎纖維化的各個環節中。它的過度表達能夠刺激系膜細胞、間質成纖維細胞合成大量膠原蛋白(Collagen)、纖連蛋白(FN)和層粘連蛋白(LN)，刺激成纖維細胞增殖并活化成肌成纖維細胞，促進ECM的分泌與沉積。TGF-β還能介導腎小管上皮細胞向間質細胞的轉分化(EMT)。目前臨床上尚無有效的抗腎臟纖維化的治療方法。拮抗TGF-β及其介導的信號通路，抑制ECM合成或促進其降解，可能為尋找治療腎臟纖維化提供一個有效的途徑。

β-咔啉類生物堿是從新疆藥用植物駱駝蓬(Peganumharmala)中分離出來的一種活性成分。具有廣譜的藥理學活性，如抗焦慮、抗抑郁、抗痙攣、以及抗腫瘤、抗瘧疾、抗寄生蟲、抗艾滋病等。在中草藥配方中，用駱駝蓬種子來治療癌癥由來已久。β-咔啉類生物堿的結構修飾一直備受科研工作者的關注。一般認為，大多數β-咔啉類生物堿的平面共軛結構以及不同取代基團(如芐基(-C6H5)、甲氧基(-OCH3))的存在與其抗腫瘤活性具有顯著關系。目前對β-咔啉類生物堿的研究主要包括以下幾個方面：一是基于天然產物化學研究從不同科屬的植物中發現并進行分離提純；二是通過有機合成方法對β-咔啉類生物堿進行全合成或半合成，對其結構進行修飾。另外則是對其藥理活性(如抗腫瘤活性)進行分子機理研究。如插入DNA，抑制拓撲異構酶、抑制CDK等。但從目前的研究進展來看，β-咔啉類生物堿在天然植物中的含量一般都比較低，而且提取相對比較復雜，不利于對其進行深入研究，而有機半合成方法在產率上雖具有一定的優勢，但受到制取成本的限制，因此目前對β-咔啉類生物堿的拓展研究尚顯不足。該類化合物有著良好的發展前景，但是目前還未見有1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-碘苯甲基)β-咔啉及其合成和應用的相關報道。

【發明內容】

本發明的發明目的在于：針對上述存在的問題，提供一種β-咔啉化合物及其合成方法和應用。本發明生產過程環保，生產成本低，操作安全性高，反應條件溫和，操作簡單；得到的β-咔啉化合物可用于制備抗腎纖維化藥物和/或抗慢性腎病藥物。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：

上述式I所示化合物的化學名稱為：1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-碘苯甲基)β-咔啉。分子量為：491.05。

本發明還提供了所述式I的化合物的合成方法，包括如下步驟：將氫化鈉溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入式Ⅱ所示化合物1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉和3-碘苯甲溴，于常溫或加熱條件下一鍋反應，即得所述式I的化合物。

上述合成方法的合成路線如下：