[發明專利]布瓦西坦的制備

在審

• 申請號: 201710379948.6
• 申請日: 2017-05-25
• 公開（公告）號: CN108947883A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 馬翔;趙國磊;趙云萍
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了布瓦西坦（式IV）的制備方法，其包括如下步驟：以(R)?4?丙基?二氫呋喃?2?酮和(S)?2?氨基丁酸為原料經過氨解得到中間體II，再經酯化、氯代、關環步驟得到中間體III、最后氨解步驟得到布瓦西坦（IV），其中，酯化、氯代、關環步驟合并操作。本發明條件溫和，操作簡便，原料易得，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。

背景技術

布瓦西坦（Brivaracetam）是由比利時制藥巨頭優時比（UCB）最新開發，具有高度親和力，可選擇性的結合突觸囊泡蛋白2A（SV2A），是廣譜抗癲癇藥（AED）左乙拉西坦（Keppra?）的作用位點。布瓦西坦的親和力是左乙拉西坦的15-30倍，使其劑量降低約10倍。

2016年2月18日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準布瓦西坦（Briviact?）作為≥16歲患者部分性癲癇發作的輔助治療。布瓦西坦是自2013年批準艾司利卡西平（Aptiom?）以來FDA批準的首個治療部分性癲癇發作的抗癲癇藥物（AED）。

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2016年1月14日已批準布瓦西坦（brivaracetam）上市，用于成人和16歲及以上青少年癲癇患者的部分性發作，伴或不伴繼發全身性發作的輔助治療。

文獻J.Med.Chem.2004,47,530-549中報道了2(5H)-呋喃酮與丙基溴化鎂反應得到4-丙基-二氫呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷與呋喃酮開環反應及酰氯化得到3-（碘甲基）己酰氯，再與（S）-2-氨基丁酰胺關環得到布瓦西坦及其非對映異構體的混合物。該法最后經過硅膠柱分離純化，及手性拆分得到最終產品布瓦西坦。該方法成本較高，工業可行性差，反應如下所示：

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專利WO2005028435中報道了經過5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮與(2S)-2-氨基丁酰胺的還原性氨基化及環化反應，再經過加氫還原得到布瓦西坦和其非對映異構體的混合物的方法，最后仍然需要手性拆分步驟。

專利WO2007031263中公開了以2-己烯基酸乙酯為起始原料，通過Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氫化還原關環得到4-丙基吡咯烷酮，手性制備色譜得到（R）-4-丙基吡咯烷酮，再與2-溴丁酸甲酯反應得到2-（（R）-3丙基吡咯烷-1-基）丁酸甲酯，然后氨解得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，最后通過制備色譜分離得到布瓦西坦，該法最后一步得到產品是布瓦西坦和其非對映異構體的混合物，需要經過手性柱拆分，限制了工業化應用。

專利WO2007065634公開了一條以正戊烯為起始原料經過不對稱氧化得到（R）-2-羥基戊醇，然后與二氯亞砜反應得到（4R）-4-丙基-亞硫酸亞乙酯，經過氧化得到（4R）-4-丙基-硫酸亞乙酯，與丙二酸二甲酯發生親和取代關環反應并通過柱色譜分離得到（S）-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2,5辛烷-4,8-二酮，然后與（S）-2-氨基丁酰胺反應得到（4R）-1-（（S）-1-氨基-1-氧丁-2-基）-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脫羧并經過柱色譜分離得到布瓦西坦。該法從不對稱氧化反應開始，經過上保護、取代、水解、再上保護、擴環及脫羧反應才得到最終產品布瓦西坦，路線步驟過長，反應類型多，增加了工業化難度。

專利CN201511028929.6中公開了一種不需要手性拆分的制備方法，該法以丙二酸二酯與（R）-環氧氯丙烷在堿性條件下進行開環反應，所得中間體與乙基金屬試劑進行加成反應，再經脫羧反應，鹵代試劑開環，與（S）-2-氨基丁酰胺發生取代關環反應得到布瓦西坦，該法雖然避免了手性拆分，但仍然使用了活潑金屬試劑，增加了工業化難度。具體路線如下：

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