[發(fā)明專利]艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710378816.1
• 申請日: 2017-05-25
• 公開（公告）號: CN108929245A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬翔;趙國磊;趙云萍
• 申請（專利權(quán)）人: 萬全萬特制藥江蘇有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/53
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及一種艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法，通過5?氰基苯酞與4?氟苯基溴化鎂反應(yīng)得到艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)，工藝簡單，收率較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體,它是一種眾所周知的抗抑郁藥，它是目前選擇性最強(qiáng)的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑類的抗抑郁藥物，對血清胺轉(zhuǎn)運(yùn)體具有很強(qiáng)的親和力，它是其上市產(chǎn)品主要是草酸艾司西酞普蘭，2002年3月首次在瑞士等歐美國家上市，于8月份獲得FDA批準(zhǔn)，商品名是Lexapro，用于重癥抑郁的治療和抑郁的維持治療。

在合成過程中所產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)對藥物合成工藝的優(yōu)化及質(zhì)量控制研究都非常重要，所以對藥物雜質(zhì)研究非常必要。

本申請所涉及的就是在艾司西酞普蘭工藝開發(fā)中，非常容易的出現(xiàn)的雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下：

。

發(fā)明內(nèi)容

本申請旨在提供艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法，通過5-氰基苯酞水解后與格式試劑4-氟苯基溴化鎂反應(yīng)得到艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)，反應(yīng)式如下所示：

。

本申請5-氰基苯酞與4-氟苯基溴化鎂反應(yīng)所采用溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲苯。

本申請反應(yīng)溫度為0-80℃。

本申請5-氰基苯酞與4-氟苯基溴化鎂的摩爾比為1:2.0-1:3.0。

本申請的制備方法中所用試劑和原料均市售可得，其中4-氟苯基溴化鎂采用市售規(guī)格1mol/L的四氫呋喃溶液。

本申請具有合成方法簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高的特點(diǎn)。本申請?zhí)峁┑闹苽浞椒梢詾楣に囍杏捎谠戏磻?yīng)不完全而產(chǎn)生的微量雜質(zhì)提供標(biāo)準(zhǔn)對照品。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本申請作進(jìn)一步的說明，但本申請的保護(hù)范圍并不局限于此。

實(shí)施例1

在500mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再加入50mL的四氫呋喃，攪拌并降溫至0-5℃，緩慢滴加4-氟苯基溴化鎂(1mol/L)（31mL,1.0eq），滴完后繼續(xù)維持反應(yīng)在0-5℃攪拌反應(yīng)5h，再向反應(yīng)液中緩慢滴加4-氟苯基溴化鎂(1mol/L)（35mL，1.1eq），升溫至65℃繼續(xù)反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后，降至室溫，將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，向反應(yīng)液中滴加醋酸調(diào)節(jié)Ph=6-7，攪拌5mins，滴加氨水調(diào)Ph=8-9，加入二氯甲烷萃?。?00mLx3），合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾濃縮，所得粗品經(jīng)過柱層析純化，展開劑為石油醚：乙酸乙酯=10：1到5：1，產(chǎn)品流分經(jīng)過濃縮得到8.1g白色固體，即為草酸艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)（式II），收率74%。

實(shí)施例2

在500mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再加入50mL的乙醚，攪拌并降溫至0-5℃，緩慢滴加4-氟苯基溴化鎂(1mol/L)（37mL,1.2eq），滴完后繼續(xù)維持反應(yīng)在0-5℃攪拌反應(yīng)5h，再向反應(yīng)液中緩慢滴加4-氟苯基溴化鎂(1mol/L)（37mL，1.2eq），升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢后，降至室溫，將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，向反應(yīng)液中滴加醋酸調(diào)節(jié)Ph=6-7，攪拌5mins，滴加氨水調(diào)Ph=8-9，加入二氯甲烷萃?。?00mLx3），合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾濃縮，所得粗品經(jīng)過柱層析純化，展開劑為石油醚：乙酸乙酯=10：1到5：1，產(chǎn)品流分經(jīng)過濃縮得到7.5g白色固體，即為草酸艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)（式II），收率68%。

實(shí)施例3

在500mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再加入50mL的甲苯，攪拌并降溫至0-5℃，緩慢滴加4-氟苯基溴化鎂(1mol/L)（31mL,1.0eq），滴完后繼續(xù)維持反應(yīng)在0-5℃攪拌反應(yīng)5h，再向反應(yīng)液中緩慢滴加4-氟苯基溴化鎂(1mol/L)（47mL，1.5eq），升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后，降至室溫，將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，向反應(yīng)液中滴加醋酸調(diào)節(jié)Ph=6-7，攪拌5mins，滴加氨水調(diào)Ph=8-9，加入二氯甲烷萃?。?00mLx3），合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾濃縮，所得粗品經(jīng)過柱層析純化，展開劑為石油醚：乙酸乙酯=10：1到5：1，產(chǎn)品流分經(jīng)過濃縮得到9.2g白色固體，即為草酸艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)（式II），收率84%。