[發明專利]CK19聯合OV6在肝癌索拉菲尼精準治療中的應用

在審

• 申請號: 201710375891.2
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN107219354A
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 丁勁;王紅陽;夏明楊;李曉峰;向代民;孫文;程卓;周騰飛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: G01N33/531
• 分類號: G01N33/531;G01N33/574
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及CK19和OV6蛋白的聯合應用，具體涉及CK19和OV6蛋白組合在指導肝癌索拉菲尼精準治療中的應用。本發明中基于CK19和OV6蛋白檢測的試劑盒可以用于判定肝前體細胞來源的肝癌(即CK19⁺OV6⁺的肝癌)，并可以用于指導臨床醫生對此類病人進行Sorafenib精準治療。

背景技術

原發性肝細胞癌(簡稱肝癌)是全球常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率長期居高不下。目前肝癌的治療仍以手術治療為主，但肝癌發病復雜，部分病人確診時已是中晚期，錯過最佳手術時間；在我國，很多肝癌病人長期經歷肝硬化病程，身體狀況差，不能接受手術治療；另外，大量肝癌病人經手術治療后出現復發，二次手術難度大、風險高。對于這類病人，有效的藥物治療是控制病情、緩解癥狀和延長生存時間的最佳途徑。然而，肝癌對常規化療藥物不敏感，加之很多患者身體狀況不佳，難以承受化療藥物帶來的毒副作用，進而導致肝癌患者較差的預后。近年來針對腫瘤細胞異常信號通路的分子靶向抗腫瘤藥物，因其較高的治療指數和較低的毒副作用備受關注。其中Sorafenib是迄今唯一被美國FDA批準用于肝癌治療的分子靶向藥物；然而，已有多項研究證實Sorafenib治療肝癌病人的總體療效不高，中位生存時間為3個月，部分患者未顯示出治療效果，甚至出現嚴重不良反應。因此，尋找特異性分子標志物指導Sorafenib在臨床中的用藥顯得尤為重要。

相關研究表明，部分肝癌來源于肝前體細胞的惡性轉化，肝前體細胞標志物CK19的表達與肝癌病人的不良預后相關；另外，有研究報道肝前體細胞表達某些特異性標志物，如OV6。我們通過對肝癌組織連續切片進行CK19和OV6的免疫組織化學染色分析，發現來源于肝前體細胞CK19⁺OV6⁺肝癌病人預后更差。Sorafenib能顯著抑制惡性轉化的肝前體細胞的自我更新，并誘導其凋亡。CK19⁺OV6⁺肝癌病人術后給予sorafenib治療后，其復發及總體生存狀況得到明顯改善，提示肝前體細胞來源的CK19⁺OV6⁺肝癌更適用于Sorafenib的治療。以上結果提示我們，CK19和OV6聯用可以作為肝癌分子分型標志物并指導預后和個性化治療。

目前CK19和OV6聯合作為肝癌分子分型標志物并指導預后和個性化治療未見文獻報道。

發明內容

本發明目的是提供CK19和OV6蛋白的聯合在制備肝癌分子分型試劑盒用于肝癌索拉菲尼個性化治療的應用。

本發明前期統計發現，本發明人所在的中國人民解放軍第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院手術切除的HCC中膽系標志物CK19陽性比例約為9％。由于肝前體細胞表達肝細胞和膽管細胞的標志物，因此其可能是CK19⁺HCC的主要來源。OV6是公認且常用的肝前體細胞標志物，通過對CK19⁺HCC進行OV6免疫組織化學染色，我們發現其中約65％呈OV6陽性，說明這部分CK19⁺OV6⁺肝癌來源于肝前體細胞，提示CK19和OV6的聯合應用可指導肝癌的分子分型。

進一步地，本發明經實驗發現Sorafenib能夠顯著抑制惡性轉化的肝前體細胞的自我更新能力，并促進細胞凋亡，提示Sorafenib可能用于肝前體細胞來源的CK19⁺OV6⁺肝癌的個性化治療。

更進一步地，我們對CK19⁺OV6⁺肝癌患者的臨床資料進行統計分析，篩選出給予Sorafenib治療的CK19⁺OV6⁺病人和未給予Sorafenib治療的CK19⁺OV6⁺病人，結果表明給予Sorafenib治療的CK19⁺OV6⁺肝癌病人的復發及總體生存狀況均好于未給予Sorafenib治療的CK19⁺OV6⁺肝癌病人，進一步提示Sorafenib更適用于肝前體細胞來源的CK19⁺OV6⁺肝癌的個性化治療。

因此，本發明認為，CK19和OV6的聯合應用具備作為肝癌分子分型標志物的可能性，并可指導肝癌預后和個性化治療。

本發明的第一方面，提供了CK19和OV6聯用在制備肝癌分子分型標志物中的應用。