[發明專利]2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710371152.6
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN108947952B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 黃海洪;李鵬;李剛
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22;C07D407/12;C07D335/06;C07D409/12;C07D417/12;A61K31/352;A61K31/357;A61K31/382;A61K31/4439;A61K31/427;A61P31/06
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本發明公開了式(I)2?取代氨基?5?三氟甲基?8?硝基苯并(硫代)吡喃?4?酮類化合物、其制備方法及在治療和/或預防結核分枝桿菌引起的感染性疾病藥物中的應用。具體地說，本發明涉及式(I)所示化合物及其藥學可接受的鹽以及包含本發明化合物的藥物組合物，其中X、R₁、R₂、n如說明書所述。本發明旨在制備具有抗結核分枝桿菌活性的新化合物，其作為潛在的新藥物，可用于由細菌引起的感染性疾病，特別是由分枝桿菌引起的肺結核(TB)疾病的治療或預防性治療，同時可用于克服與結核分枝桿菌耐藥相關的問題。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。特別涉及通式(I)所示的2-取代氨基-5-三氟甲基 -8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮類化合物，其制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療和/或預防由結核分枝桿菌引起的感染性疾病中的應用。

背景技術

結核病(tuberculosis，TB)是由結核分枝桿菌引起的一種慢性致死性疾病，是危害人類健康和導致人類死亡的重大傳染性疾病，根據世界衛生組織2016年全球結核病報告顯示，2015年全球新發結核病病例1000余萬，死亡150萬。結核病現在與艾滋病一樣，成為全世界主要死亡原因之一?；瘜W治療是結核病治療的主要手段。隨著異煙肼、利福平、吡嗪酰胺的相繼出現，使得治療結核病療程進入了“短程化療時代”。盡管如此，長期藥物聯合治療，使患者產生不良反應，難以堅持規律用藥，加之近年來耐多藥結核(MDR-TB)和廣泛耐藥結核(XDR-TB) 的發病率呈上升趨勢，嚴重威脅著全球結核病的防控。因此，研發新型抗結核藥物以治療與控制結核病，尤其是耐藥結核尤為迫切。此外，對于新的抗結核藥物也需要具有高效力、能夠縮短治療時間、并具有高安全性的特點等。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種結構新穎并具有抗結核分枝桿菌活性的 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮類化合物。本發明人發現， 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮類化合物具有較好的抗結核分枝桿菌作用，可用于由細菌引起的感染性疾病，特別是由分枝桿菌引起的肺結核(TB)疾病的治療或預防性治療，同時可用于克服與耐藥性有關的問題。本發明基于以上發現而得以完成。

發明概述

為此，本發明第一方面提供通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，

其中，

X為O或S；

n為0、1、2或3；

R₁為H、取代或未取代的C₁-C₃烷基、取代或未取代的C₃-C₆環烷基；

R₂為取代或未取代的C₃-C₆環烷基、取代或未取代的C₃-C₆雜環基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₂-C₉雜芳基；

所述的C₃-C₆雜環基、C₂-C₉雜芳基至少含有一個選自N、O、S中的雜原子；

所述R₁和R₂中取代或未取代的取代基可任選自以下基團：F、Cl、Br、羥基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、芐基、環己基甲基、鹵代C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃烷胺基。