[發明專利]吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201710360995.6
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN107163040B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 楊修亮;徐克;李江濤
• 申請（專利權）人: 山東金城生物藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 范國鋒;李國紅

本發明的目的在于提供一種簡單適合大規模生產的制造吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體及其制備方法，所述吡咯喹啉醌單鈉的制備方法包括溶解吡咯喹啉醌游離態或其堿金屬鹽，調節pH至2.0?3.0，加入低濃度鹽進行鹽析，以得到吡咯喹啉醌單鈉鹽高純度結晶。本發明提供的制備方法簡單，容易控制，適合吡咯喹啉醌單鈉鹽高純度結晶的大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體及其制備方法。

背景技術

目前研究表明吡咯喹啉醌(pyrroloquinolinequinone，下文簡稱為PQQ)是繼煙酰胺和黃素核苷酸之后發現的氧化還原酶的第3種輔酶，是從微生物中發現的小分子化合物，廣泛分布于人體的各組織器官中，被稱為第十四種維生素。PQQ具有多種生理功能，在食品、醫藥及化妝品等行業有廣泛的應用前景。PQQ的分子量為330.2，其化學名為：4，5-Dihydro-4，5-dioxo-1H-pyrrolo[2，3-f]quinoline-2，7，9-tricarboxylic Acid，其結構式如下：

PQQ廣泛存在于原核細胞與真核組織中，例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)，扭脫甲基桿菌(Methylobacteriumextorquens)，綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，變色多孔菌(Polyporusversicolor)和漆樹(Rhusvernicifera)等。此外，一些腸道微生物，如大腸桿菌，不能合成PQQ，卻能生產以PQQ為輔因子的酶蛋白。在生物體內，PQQ是參與氧化還原反應的輔因子，作為許多酶的輔酶，如脫氫酶，氧化酶，水合酶與脫羧酶。PQQ含有能直接參與氧化還原反應的鄰醌類結構，以上酶蛋白可以催化非磷酸化的底物發生氧化反應，如醇類，醛類和醛糖類。PQQ可以通過化學合成和發酵法制得，已有商品化PQQ產品上市銷售。目前市場所銷售的PQQ大多為游離態，目前研究顯示，游離態PQQ(吡咯喹啉醌酸)難溶于水及普通有機溶劑，影響了PQQ的推廣使用。

目前關于PQQ單鈉鹽已有報道，CN101885725A的實施例3公開了PQQ一鈉鹽的合成方法，但是沒有公開X-射線粉末衍射的任何數據。CN102596952A的比較例1公開了一種PQQ單鈉鹽晶體，是在PQQ二鈉鹽的水溶液中加入鹽酸，將溶液的pH調節至2.3得到。WO2017050171A1公開了一種PQQ一鈉鹽的晶型IV，是以純水或乙醇/水為溶劑，調節pH至1-2，攪拌析晶，過濾得到。上述單鈉鹽晶體均存在溶解性不好的問題，不適合用于開發。

本發明的發明人通過研究發現，通過將含有吡咯喹啉醌堿金屬鹽的溶液的pH調節至2.0-3.0，并加入低濃度鹽進行鹽析，可以得到吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體。本發明提供的PQQ單鈉鹽新晶體，相比現有技術已有的晶體，在溶解度方面具有優勢，取得了預料不到的技術效果。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種吡咯喹啉醌單鈉鹽新晶體。

本發明提供一種吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體，其特征在于，所述晶體使用Cu Ka放射線進行X-射線粉末衍射，在衍射角2θ為9.0°、10.9°、14.3°、18.4°、26.5°、38.9°處具有特征峰，誤差為±0.2°。

本發明的吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體的X-射線粉末衍射具有如下表1的2θ、d和相對強度數據：

表1 本發明的PQQ單鈉鹽X-射線粉末衍射數據

本發明的吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體的X-射線粉末衍射如圖1所示。

本發明的吡咯喹啉醌單鈉鹽晶體的熱失重分析譜圖的分解溫度為270℃。

本發明的另一目的是提供所述新晶體的制備方法，包括以下步驟：

(1)溶解：在水中加入吡咯喹啉醌游離態或其堿金屬鹽，加入堿調節pH至7.0-9.0，攪拌至完全溶解；