[發(fā)明專利]一種5?氨基水楊酸藥物共晶及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710355551.3
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107286035A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙小莉;陳燕潔;牛艷霏
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: C07C229/64
• 分類號: C07C229/64;C07C227/00;C07C227/42;C07D213/73;C07C51/41;C07C51/43;C07C65/03;C07C57/145;A61P31/06;A61P29/00;A61P1/00
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務(wù)所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種5-氨基水楊酸與馬來酸、5-氨基水楊酸與2,6-二羥基苯甲酸或5-氨基水楊酸與4-氨基吡啶藥物共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

晶體工程是根據(jù)超分子化學(xué)的原理、方法以及控制分子間作用于晶體，用于設(shè)計和制造出奇特新穎、花樣繁多、具有特定物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的晶體。這些晶體通常是多維的、在空間上無限伸展的超分子聚集體，分子構(gòu)筑單元在固態(tài)的排列狀態(tài)決定了晶體材料的物理和化學(xué)性質(zhì)。由此，通過選擇合適的分子構(gòu)筑基元，掌握這些分子間可采取的相互作用(例如配位鍵、氫鍵)的信息，使分子組分間的功能得到多方面配合，優(yōu)化分子間不同強度的、定向的各種相互作用，就有可能得到具有特定構(gòu)型和物理化學(xué)性質(zhì)的材料，從而實現(xiàn)目標可控合成。

目前，藥物共晶在修飾藥物活性成分(active phaimaceutical ingredient,API)理化性質(zhì)方面的應(yīng)用近年來備受關(guān)注。藥物活性分子(API)通常因含有各種官能團而具有不同的生物活性，這些官能團能夠利用氫鍵或者其他非共價鍵作用而與其他有機分子通過分子間的識別作用生成超分子化合物，即藥物共晶，而被引入的有機分子，被稱為共晶試劑。共晶試劑的引入，可以改善藥物本身的結(jié)晶性能、物化性質(zhì)及藥效，是藥物固體試劑的一個新選擇。常溫下，藥物活性成分(API)以多種固體形態(tài)存在，如多晶、溶劑化物、水合物、共晶、無定形以及鹽等。一個藥物的療效很大程度上取決于API自身的理化性質(zhì)及其選擇的劑型，而API不同的固體形態(tài)對藥物的溶解度、穩(wěn)定性、溶出速率和生物利用度等均有影響。API固體形態(tài)的研究已成為新藥開發(fā)中的一個重要方面，可為最佳藥物固體形態(tài)的確定提供選擇依據(jù)。藥物共晶中各組分可以是中性分子，因而藥物共晶可涵蓋所有的API，包括酸、堿和非離子化分子，并可用來配合API形成共晶的分子很多，這些物質(zhì)可能包括食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸以及其他活性分子，甚至其他的API，因此，對于給定的藥物，可以生成數(shù)以百計的藥物共晶，延長原有藥物的市場周期，具有廣闊的應(yīng)用前景。

5-氨基水楊酸是一種用于治療結(jié)核病的抗菌藥，也被用于治療炎癥性腸病，通過抑制NF-κB及清除自由基而發(fā)揮作用，主要用于治療結(jié)核病。同時5-氨基水楊酸是重要的醫(yī)藥和染料化工原料，也是一種治療慢性結(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治療作用，臨床上以5-氨基水楊酸(5-AS A)為主要成分的各種制劑。馬來酸又稱順丁烯二酸,它主要用于制造不飽和聚酯樹脂和生產(chǎn)酒石酸、富馬酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、染色助劑和油脂防腐劑等化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等方面也有著比較廣泛的應(yīng)用。馬來酸已成為食品飲料工業(yè)中的新型酸味劑。食品、飲料中添加適量馬來酸可增強特殊果香味并改善口感。目前馬來酸主要用于果汁、即飲茶、橘子汁、運動飲料及其他各種強化果味飲料與食品。2,6-二羥基苯甲酸和4-氨基吡啶是農(nóng)藥和醫(yī)藥中的重要中間體。

現(xiàn)有技術(shù)的藥物共晶，操作影響因素多，對于成本和技術(shù)的要求都較高，而且產(chǎn)物易受溶劑影響，得到高純度的晶體不太容易。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種5-氨基水楊酸藥物共晶及其制備方法，采用甲醇與丙酮混合溶劑的室溫揮發(fā)，將5-氨基水楊酸與馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶通過氫鍵結(jié)合，得到三斜晶系P1空間群的5-氨基水楊酸與馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶藥物共晶，合成選用的溶劑沸點較低，制備方法簡便，不但保留了5-氨基水楊酸的藥物特質(zhì)外，而且溶解性有明顯提高。