[發(fā)明專利]一種5?氨基水楊酸藥物共晶及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710355551.3
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107286035A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙小莉;陳燕潔;牛艷霏
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: C07C229/64
• 分類號: C07C229/64;C07C227/00;C07C227/42;C07D213/73;C07C51/41;C07C51/43;C07C65/03;C07C57/145;A61P31/06;A61P29/00;A61P1/00
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

1.一種5-氨基水楊酸藥物共晶，其特征在于以5-氨基水楊酸作為藥物活性成分，馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶為反應(yīng)物，將藥物活性成分與反應(yīng)物研磨后在甲醇和丙酮的混合溶劑中，采用溶劑室溫?fù)]發(fā)法，使5-氨基水楊酸與馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶通過氫鍵結(jié)合，構(gòu)成5-氨基水楊酸與馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶的藥物共晶基元，所述5-氨基水楊酸與馬來酸藥物共晶為三斜晶系空間群，其軸長為：a＝3.7631～4.1631；b＝12.4817～12.8817；c＝13.3246～13.7246；α＝117.589～117.989°；β＝94.331～94.731°；γ＝94.041～94.441°；所述5-氨基水楊酸與2,6-二羥基苯甲酸藥物共晶為三斜晶系空間群，其軸長為：a＝6.9968～7.3968；b＝13.8961～14.2961；c＝15.1637～15.5637；α＝98.422～98.822°；β＝101.553～101.953°；γ＝99.790～100.190°；所述5-氨基水楊酸與4-氨基吡啶的藥物共晶為三斜晶系空間群，其軸長為：a＝8.671～9.671；b＝10.330～10.730；c＝24.681～25.081；α＝90°；β＝89.819～90.219°；γ＝90°。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述所述5-氨基水楊酸藥物共晶，其特征在于所述5-氨基水楊酸與馬來酸通過氫鍵結(jié)合是以5-氨基水楊酸分子中的N(N1)和O(O2)原子作為氫鍵的給體，馬來酸分子中的O(O4)、O(O5)、O(O6)和O(O7)原子作為氫鍵的受體，所形成的五個分子間氫鍵為：[N1-H1A…O6(-x，-y+1，-z+1)，D-H…A＝125.59°；N1-H1A…O7(-x+1，-y+1，-z+1)，D-H…A＝128.53°；N1-H1B…O4(x+1，y-1，z-1)，D-H…A＝167.07°；N1-H1B…O5(x+1，y-1，z-1)，D-H…A＝134.57°；O2-H2B…O7，D-H…A＝165.65°]。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述所述5-氨基水楊酸藥物共晶，其特征在于所述5-氨基水楊酸與2,6-二羥基苯甲酸通過氫鍵結(jié)合是以5-氨基水楊酸分子中的O(O2)、O(O5)、N(N1)和N(N2)原子作為氫鍵的給體，2,6-二羥基苯甲酸分子中的O(O7)、O(O8)、O(O10)原子以及水分子中的O(O3W)原子作為氫鍵的受體，所形成的五個分子間氫鍵為：[O2-H2B…O3W，D-H…A＝177.51°；N1-H1A…O7，D-H…A＝144.80°；N1-H1B…O8(-x+1，-y+1，-z)，D-H…A＝145.25°；O5-H5B…O10，D-H…A＝169.20°；N2-H2C…O3W(x，y-1，z-1)，D-H…A＝131.31°]。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述所述5-氨基苯甲酸藥物共晶，其特征在于所述5-氨基苯甲酸與4-氨基吡啶通過氫鍵結(jié)合是以5-氨基苯甲酸中的N(N3)、N(N6)原子和4-氨基吡啶中的N(N1)、N(N4)原子作為氫鍵給體，5-氨基苯甲酸中的O(O2)、O(O4)、O(O5)、N(N3)原子和4-氨基吡啶中的N(N1)原子作為氫鍵受體，所形成的七個分子間氫鍵為：[N1-H1B…O2(-x，-y+1，-z)，D-H…A＝171.70°；N1-H1C…N3(-x，-y+3/2，z+1/2)，D-H…A＝166.72°；N3-H3B…O4(-x，-y+1，-z)，D-H…A＝142.76°；N3-H3B…N3(-x，-y+3/2，z-1/2)，D-H…A＝110.15°；N4-H4B…O2，H…A＝2.076，D-H…A＝173.04°；N4-H3C…O5(x，-y+1/2，z-1/2)，D-H…A＝155.02°；N6-H6A…O2(-x+1，-y+1，-z)，D-H…A＝135.95°]。

5.一種權(quán)利要求1所述5-氨基水楊酸藥物共晶的制備方法，其特征在于將5-氨基水楊酸與馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶混合，研磨均勻后加入甲醇研磨至溶劑揮干，然后在甲醇/丙酮混合溶劑中超聲至溶解完全，靜置3～10天，析出的塊狀淡黃色透明晶體，為5-氨基水楊酸與馬來酸、5-氨基水楊酸與2,6-二羥基苯甲酸或5-氨基水楊酸與4-氨基吡啶藥物共晶，所述5-氨基水楊酸與馬來酸、2,6-二羥基苯甲酸或4-氨基吡啶、甲醇和甲醇/丙酮混合溶劑的重量體積比為：1mg:0.5～8mg:5～30μL:2～5mL；所述甲醇/丙酮混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為：0.5～2:1。